Пресс-релиз симпозиума компании CSL Behring «5 мифов об иммуноглобулинах: есть ли консенсус между гематологом и иммунологом?»
24 октября 2019 года состоялся симпозиум компании CSL Behring «5 мифов об иммуноглобулинах: есть ли консенсус между гематологом и иммунологом?» в рамках XVI Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», которая проходила в «Ренессанс Москва Монарх Центр» по адресу: г. Москва, Ленинградский проспект 31А, корпус 1.
На открытии конференции, в своей вступительной речи «Национальная стратегия по борьбе с онкологическими заболеваниями» академик РАН, профессор, председатель Российского общества онкогематологов, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины и проректор по международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России Поддубная Ирина Владимировна акцентировала внимание на проблеме вторичных иммунодефицитов у онкогематологических больных словами: «Ценность любого инновационного препарата в клинической практике может быть сведена на «нет» при отсутствии адекватной сопроводительной терапии. Я приведу лишь один пример – посмотрите, как велики потери пациентов от инфекционных осложнений при хроническом лимфолейкозе, множественной миеломе и неходжкинских лимфомах! Поэтому, когда обсуждается вопрос о включении новых препаратов в перечень ЖНВЛП, вопрос сопроводительной терапии обязательно должен быть учтен» (цитата).
Цель симпозиума «5 мифов об иммуноглобулинах: есть ли консенсус между гематологом и иммунологом?»: –привлечение внимания онкологов и гематологов к проблеме вторичных иммунодефицитов, освещение современных возможностей и эффективности заместительной терапии иммуноглобулинами у онкогематологических пациентов.
В симпозиуме принимали участие Российские эксперты:
Вадим Вадимович Птушкин, д.м.н., профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им Н.И. Пирогова, заместитель главного врача по гематологии ГКБ им. С.П. Боткина, главный внештатный гематолог-трансфузиолог г. Москвы
Лали Галимовна Бабичева, к.м.н., доцент кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Мнздрава России, а в качестве Европейского эксперта-иммунолога была приглашена
Сильвия Санчез-Рамон, консультант по клинической иммунологии и доцент-иммунолог Медицинского Университета Complutense, Мадрид, Испания.
Модератор и председатель симпозиума, профессор Птушкин Вадим Вадимович в своем вступительном слове отметил, что проблема вторичных иммунодефицитов у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями в последние годы становится все более острой. Это связано не только с особенностями патогенеза самих заболеваний, но и с активно расширяющимся арсеналом терапевтических опций: так переход к длительному (вплоть до пожизненного) применению различных препаратов, воздействующих как на опухолевые, так и на здоровые В-клетки, приводит к иммунной дисфункции в отношении инфекций. В связи с этим Вадим Вадимович отметил необходимость в адекватном перераспределении приоритетов в процессе лечения онкогематологических пациентов с акцентом на «качество жизни». Своевременная профилактика этих осложнений должна стать одним из основополагающих звеньев оказания помощи онкогематологическим пациентам.
После вступительного слова Председателя спикеры приступили к дискуссии о серьёзных вопросах применения иммуноглобулинов, первым из которых стал тезис о том, что «Для онкогематолога главное – терапия основного заболевания», при этом 50% пациентов с хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой погибают от инфекционных осложнений. В век современной эффективной таргетной терапии этот факт приобретает еще более тревожные последствия.
Сильвия Санчез-Рамон подтвердила, что частота инфекций у пациентов с В-клеточными неоплазиями значительно выше, чем в общей популяции, и смертность от них достигает 25-50%.
Вадим Вадимович озвучил перечень современных препаратов, которые способны индуцировать, или усугубить вторичный иммунодефицит у пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Из наиболее широко применяемых в рутинной практике в России он отметил, в первую очередь, анти-CD-20 моноклональные антитела – ритуксимаб, увеличивающий частоту тяжелых инфекций. Обратил внимание аудитории на препарат нового поколения – обинутузумаб, который, как более активный деплетор В-клеток, в сочетании с бендамустином также ведет к увеличению количества летальных исходов по причине инфекций. Аналогичная ситуация наблюдается и у пациентов с множественной миеломой. Уже в течение первого месяца после постановки диагноза от инфекций погибает 10% пациентов, при этом расходуются значительные средства на использование таргетных препаратов, способствующих увеличению общей выживаемости на эти же 10%.
Антибактериальная терапия не является панацеей для этой категории больных, и, касаемо этой темы модератор, в первую очередь, акцентировал внимание аудитории на актуальной проблеме антибиотикотерапии – развитии полирезистентности к различным штаммам возбудителей. Заместительная терапия иммуноглобулинами в таких ситуациях является одним из ключевых инструментов в профилактике и лечении инфекционных осложнений.
«Все внутривенные иммуноглобулины одинаковые» – второй миф был посвящен характеристике различных препаратов, зарегистрированных в Российской федерации, которую подробно озвучила Лали Галимовна: «Внутривенные иммуноглобулины являются производными плазмы крови человека, которые имеют разные стабилизаторы, уникальные по своему профилю безопасности.
Для большой популяции пациентов с сопутствующим сахарным диабетом использование препаратов, в которых в качестве стабилизатора используются сахара, должно быть ограничено. Одной из важных характеристик ВВИГ является сохранность молекул иммуноглобулина и их функциональная активность. Известно, что чем в большей степени молекулы иммуноглобулина образуют димеры, тем меньше функциональная активность ВВИГ после инфузии и выраженней побочные реакции. Стабилизация значительно влияет на содержание димеров, например L-пролин снижает ее на 1.4%; глюкоза – на 1.2%, а глицин – на 0.5%, данные о подобном эффекте стабилизации мальтозой отсутствуют.
Технология производства иммуноглобулинов совершенствовалась и на смену лиофилизированным препаратам, содержащим IgG в 5% концентрации, пришли жидкие 5% и, наконец, 10% препараты IgG, чья стабильность не нарушается даже при хранении при комнатной температуре в течение 3 лет. ВВИГ 10% в 2 раза снижают нагрузку объемом по сравнению с ВВИГ 5%, что делает предпочтительным выбор 10% растворов для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и патологией почек.
Одним из серьезных осложнений, связанных с инфузией внутривенного иммуноглобулина является гемолиз, который ухудшает состояние пациента и может потребовать дополнительной сопроводительной терапии. С целью предотвращения данного побочного эффекта при производстве препарата Привиджен используется технология IgIsoLo™ – этап иммуноаффинной хроматографии (ИАХ), который является мощным методом, позволяющим выборочно удалить специфические антитела из сложных образцов — в данном случае анти-A и анти-B изоагглютинины из очищенной плазмы крови человека. С внедрением этапа ИАХ в производственный процесс отпала необходимость проводить дополнительный скрининг плазмы крови доноров на изоагглютинин А. Внедрение технологии IgIsoLo™ позволило минимизировать риск столь грозного осложнения.
Для пациентов с недостатком IgA жизненноважным является низкое содержание этого класса иммуноглобулинов в препарате, и совершенно недопустимо отсутствие в инструкции указания количества IgA.
И еще одним преимуществом препарата Привиджен является зарегистрированное показание – «симптоматическая гипогаммаглобулинемия», позволяющее использовать его в лечении значительно большей когорты онкологических и онкогематологических пациентов, помимо больных хроническим лимфолейкозом, множественной миеломой и получившим трансплантацию костного мозга.
Далее Сильвия Санчез-Рамон приступила к развенчиванию третьего мифа «ВВИГ целесообразны для терапии инфекции, но не для профилактики» словами: можем ли мы быть уверены, что пациент вне поля зрения врача не погибнет от острой инфекции? Как выделить когорту пациентов с наличием факторов риска? Эффективность заместительной терапии ВВИГ у пациентов с вторичными иммунодефицитами была подтверждена во многих клинических исследованиях, в том числе и рандомизированных. В первую очередь были достигнуты немалые успехи в области профилактики инфекционных осложнений: сократилось число бактериальных инфекций, снизилась частота любых инфекций, длительность пребывания в стационаре по причине инфекций и потребность в антибактериальной терапии в течение года.
Все участники дискуссии отметили необходимость соблюдения адекватных доз иммуноглобулинов 200-400 мг/кг, режима – каждые 3-4 нед. и длительности терапии – 10-12 мес. для достижения максимальной эффективности такого профилактического подхода: например, по данным многоцентрового немецкого исследования с включением более 1 500 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями препарат Привиджен позволяет в 3 раза снизить частоту инфекций в год у пациентов с вторичным иммунодефицитом.
Приступая к развенчиванию четвертого мифа «терапия ВВИГ – дорого», Сильвия Санчез-Рамон напомнила, что стоимость терапии осложнений и коррекции нежелательных явлений требует порой значительных финансовых затрат. При этом, чем раньше удается поставить диагноз вторичного иммунодефицита и подобрать адекватную терапию, тем больше вероятность сохранить функцию органов и жизнь пациентам с онкогематологическими заболеваниями. В одном из фармакоэкономических исследований было показано, что годовая нагрузка на бюджет заместительной терапии иммуноглобулинами в 4 раза ниже стоимости терапии основного заболевания. Для эффективного лечения пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями врачу-гематологу важно помнить не только о терапии основного заболевания, но и о сопутствующей терапии инфекционных осложнений, которая также позволяет снизить смертность по причине инфекций, снизить риск перерывов в терапии основного заболевания и значительно улучшить качество жизни пациентов.
Бабичева Лали Галимовна отметила, что еще лет 10-15 назад, когда не было ингибиторов протеасом (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), иммуномодуляторов (леналидомид, помалидомид), моноклональных антител (ритуксимаб, обинутузумаб, даратумумаб) и ингибиторов ВТК (ибрутиниб) и BCL-2 (венетоклакс) для терапии ММ, ХЛЛ и НХЛ, стоимость сопроводительной терапии иммуноглобулинами казалась достаточно высокой. Сейчас же, в эру новых высокоэффективных таргетных препаратов, стоимость года терапии ВВИГ является оправданной. Тем более, вдвойне обидно, когда, добившись обеспечения дорогостоящими современными препаратами, мы теряем пациентов в фазе ремиссии по причине банальной инфекции.
К сожалению, в настоящее время нет единого алгоритма терапии ВВИГ – именно этой проблеме был посвящен последний, пятый миф. По каким признакам мы можем определить пациента, нуждающегося в заместительной терапии ВВИГ даже без алгоритма? Дискуссию на эту тему начала Лали Галимовна, отметив, что в Российских клинических рекомендациях 2018 года, к сожалению, должного внимания разделу заместительной терапии иммуноглобулинами у пациентов с онкогематологическими заболеваниями не было уделено, поэтому очень важно понимать ключевые критерии, по которым можно определить пациента, нуждающегося в терапии ВВИГ.
Сильвия Санчез-Рамон представила рекомендации Европейской медицинской ассоциации (EMA), которая рекомендует проводить заместительную терапию ВВИГ пациентам при наличии: тяжелой инфекции, повторных инфекциях даже после антибактериальной терапии, уровне IgG<4 г/л, низком антительном ответе на иммунизацию. Она же отметила, что, к сожалению, данные рекомендации соблюдаются далеко не всеми: лишь 48% врачей ориентируются на недостаточный ответ на анти-пневмококковую вакцинацию, 65% врачей прибегает к терапии ВВИГ при первом эпизоде тяжелой инфекции, и только после второго эпизода тяжелой инфекции большинство врачей (85%) назначают заместительную терапию ВВИГ.
Понимание аналогичной ситуации в России продиктовало необходимость публикации учебного пособия по ведению пациентов с вторичными иммунодефицитами под редакцией Поддубной Ирины Владимировны и Бабичевой Лали Галимовны, в котором предложен оптимальный алгоритм принятия решения о начале заместительной терапии ВВИГ. В первую очередь показанием для терапии ВВИГ является наличие инфекции у пациента с лимфопролиферативным заболеванием. Следующим критерием, который указывает на наличие гипогаммаглобулинемии и, следовательно, дисфункции иммунной системы, является уровень IgG<4 г/л. И третьим важным в принятии решения моментом является неадекватный специфический антительный ответ на иммунизацию.
Подводя итоги, Вадим Вадимович Птушкин, выделил ключевые профили пациентов, которым в качестве сопутствующей терапии с целью снижения риска развития инфекционных осложнений или для терапии уже развившихся инфекций важно назначение длительной заместительной терапии ВВИГ в адекватной дозе:
- Пациенты с инфекциями
- Рецидивирующие инфекции (≥2 инфекций за 6 месяцев)
- 1 эпизод тяжелой инфекции
- Уровень IgG < 4 – 5 г/л
- Пациент с тяжелой инфекцией даже на фоне нормального уровня IgG
- Пациент с очень низким уровнем IgG (< 1 – 2 г/л) даже при отсутствии инфекций
- Пациенты с незначительным повышением титра специфических антител после пневмококковой вакцинации
Пациенты, не отвечающие на терапию антибиотиками
Таким образом, отметил в заключении Вадим Вадимович, мы подходим к решению проблемы 20-30% смертности пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, находящихся в ремиссии.
По завершении всех выступлений спикеры ответили на вопросы собравшихся клиницистов, которые получили в качестве материалов учебное пособие «Вторичные иммунодефициты в онкогематологии» под редакцией Поддубной И.В. и Бабичевой Л.Г. 2019г.
Видео мероприятия можно посмотреть по ссылке.
