Клинические рекомендации

Агрессивные нефолликулярные лимфомы – диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: С83.3, С83.7, С85.2, С91.8
Возрастная группа: Взрослые, дети
Год утверждения:
Разработчик клинической рекомендации:

• Российское общество онкогематологов
• Ассоциация содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество»
• Ассоциация онкологов России
• Национальное общество детских гематологов и онкологов

 

 

Оглавление

Оглавление 2

Список сокращений 5

Термины и определения 7

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний) 8

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 8

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 8

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 10

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем 10

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 10

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 12

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики 14

2.1 Жалобы и анамнез 15

2.2 Физикальное обследование 15

2.3 Лабораторные диагностические исследования 16

2.4 Инструментальные диагностические исследования 19

2.5 Иные диагностические исследования 22

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения 26

3.1 Первая линия терапии ДВКЛ у взрослых пациентов 27

3.2 Первая линия терапии первичной медиастинальной (тимической) В-клеточной крупноклеточной лимфомы 32

3.3 Лечение первичной лимфомы ЦНС (ПЛЦНС) 32

3.4 Первая линия терапии ДВКЛ у детей и подростков до 18 лет 34

3.5 Лечение лимфомы Беркитта 34

3.6 Лечение рецидивов агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом 38

3.7 Особенности ведения беременных пациенток 40

3.8 Оценка ответа на лечение 41

3.9 Сопутствующая и сопроводительная терапия 42

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов 46

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики 47

6. Организация оказания медицинской помощи 49

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния) 53

7.1 Общие требования к морфологической диагностике лимфом 53

7.2 Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом 56

7.3 Стадирование агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом 60

7.4 Определение групп риска ДВКЛ у взрослых пациентов 61

7.5 Определение групп риска ДВКЛ у пациентов моложе 18 лет 63

7.6 Оценка ответа на лечение при лимфомах 63

7.7 Лучевая терапия при ДВКЛ 66

7.8. Инфузионная терапия у пациентов с агрессивными лимфомами 67

7.9. Применение компонентов донорской крови у гематологических пациентов 72

7.10. Протоколы выполнения аспирационного и биопсийного исследования костного мозга 93

7.11. Обеспечение сосудистого доступа 102

7.12. Лечение гематологического пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии 114

Критерии оценки качества медицинской помощи 117

Список литературы 121

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций 144

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций 149

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата152

Приложение А3.1. Режимы лекарственного лечения ДВКЛ 152

Приложение А3.2. Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков при проведении миелосупрессивной цитостатической терапии 166

Приложение А3.3. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток 166

Приложение Б. Алгоритмы действий врача 214

Приложение В. Информация для пациента 217

Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях 218

Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы (ECOG)218

Приложение Г2. Шкала визуальной оценки ПЭТ-данных 218

Приложение Г3. Шкала Khorana для оценки риска ВТЭО у пациентов, получающих химиотерапию 219

 

Список сокращений

MALT – мукозассоциированная лимфома

Mtx/AraC/Pred – интратекальное введение метотрексата**, цитарабина** и преднизолона**

FISH – флуоресцентная гибридизаация in situ

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

ВБП – выживаемость без прогрессирования

ВДХТ с аутоТГСК – высокодозная химиотерапия с последующей трасплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

ВКЛ – В-клеточная крупноклеточная лимфома

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

ДВКЛ –диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

ИГХ – иммуногистохимия

ИФТ – иммунофенотипирование методом проточной цитометрии

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

ЛБ – лимфома Беркитта

ЛДГ– лактатдегидрогеназа

ЛТ – лучевая терапия

МНО – международное нормализованное отношение

МПИ – международный прогностический индекс

МРТ – магнитно-резонансная томография

НХЛ – неходжкинские лимфомы

ОВ – общая выживаемость

ПЛЦНС – первичная лимфома центральной нервной системы

ПМВКЛ – первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

РОД – разовая доза облучения

СОД – суммарная доза облучения

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЦНС – центральная нервная система

ЭКГ – электрокардиография

Эхо-КГ – эхокардиография

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

 

 Термины и определения

ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) – см. приложение Г1.

В-симптомы – неспецифичиеские симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

 

 

 

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВКЛ) объединяет гетерогенную группу лимфатических опухолей с различными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими проявлениями и с разным ответом на терапию. Субстратом опухоли являются крупные лимфоидные В-клетки, которые характеризуются выраженным атипизмом и полиморфизмом, наличием крупного ядра, в два и более раз превышающим размер ядра малого лимфоцита или равным и превышающим размер ядра макрофага. Опухолевые клетки в большинстве случаев располагаются диффузно, но могут располагаться среди неопухолевых В-лимфоцитов, иногда на фоне Т-клеточного окружения, или формировать очаговые скопления [1]. В зависимости от клинических проявлениий, морфологических и молекулярных признаков выделяют различные типы крупноклеточных В-клеточных лимфом (см. раздел классификация).

Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ) – особый вариант ДВКЛ с вовлечением в дебюте передне-верхнего средостения, с возможным распространением на окружающие органы и ткани [2,3]. Определение ПМВКЛ как самостоятельного варианта ДВКЛ основывалось в первую очередь на клинических данных, однако дальнейшие исследования секвенирование экзома и оценка профиля экспрессии генов, полностью подтвердили обоснованность этого выделения.

Лимфома Беркитта (ЛБ) – высоко агрессивная лимфома из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией [4].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ДВКЛ остается неясной. Опухоль чаще возникает de novo, но может также трансформироваться из менее агрессивной лимфомы (ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов, фолликулярная лимфома, лимфома из клеток маргинальной зоны или вариант нодулярного лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина). Значимым фактором риска является также сопутствующий иммунодефицит, у таких пациентов значительно чаще встречается EBV-позитивная ДВКЛ.

В патогенезе ДВКЛ основными звеньями являются нарушение клеточных процессов пролиферации, созревания и дифференцировки В – лимфоцитов.  Первый этап дифференцировки В-лимфоцитов (первичная перестройка генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов) проходит в костном мозге. Клетки с «успешной перестройкой» генов иммуноглобулинов (наивные В-клетки) покидают костный мозг и попадают в периферические органы иммуной системы (лимфатические узлы, миндалины, селезенку, пейеровы бляшки), гдепроисходит второй, антигензависимый этап дифференцировки В-лимфоцитов. В зародышевом центре вторичных лимфоидных фолликулов наивные B-клетки, не имеющие комплементарного антигена и не способные произвести функциональное антитело, подвергаются апоптозу.   Те же В-лимфоциты, которые получили возможность синтезировать антитела после контакта с соответствующими антигенами,  в зародышевом центре при участии фолликулярных дендритных клеток и Т-лимфоцитов, подвергаются ряду важнейших измененей, таких как переключение класса иммуноглобулина (IgM, IgD на IgG, IgA или IgE) и соматические гипермутации (замена одного нуклеотида в гипервариабельных регионах иммуноглобулинов). Далее В-клетки покидают вторичный лимфоидный фолликул, становясь окончательно дифференцированными плазматическими клетками или долгоживущими В-клетками памяти. Случайные неудачи в управлении этими процессами и играют решающую роль в развитии B-клеточных опухолей, в том числе ДВКЛ [5–11].

Как показали молекулярно-генетические исследования, в патогенезе ДВКЛ имеют значение многие гены, регулирующие события в зародышевых центрах, но самым изученным механизмом является перестройка гена Bcl-6, расположенного в локусе 3q27 и экспрессируемого исключительно В-клетками зародышевого центра. В физиологических условиях ген Bcl-6 связывается с определенными регулирующими последовательностями ДНК, влияет на транскрипцию других генов, участвующих в активации и терминальной дифференцировке В-лимфоцитов. При перестройке локуса 3q27 происходит блок дальнейшей дифференцировки В-клеток в плазматические клетки, что приводит к бесконтрольной пролиферации В-клеток зародышевого центра  [12].

Этиология ПМВКЛ в настоящее время неизвестна. Опухолевые клетки ПМВКЛ характеризуются уникальным профилем экспрессии генов, мутационным ландшафтом и предполагаемых генов-драйверов который отличен от всех вариантов ДВКЛ и имеет большое сходство с портретом классической лимфомы Ходжкина [2,3].

В основе развития ПМВКЛ находится несколько основных патогенетических механизмов: активация путей JAK-STAT, NF-κB и нарушения регуляции иммунного ответа в микроокружении ПМBКЛ. Опухолевые клетки ПМBКЛ обладают способностью «уходить» от иммунного надзора, осуществляемого клетками тимического микроокружения, накапливая генетические повреждения, способствующие защите опухоли от распознавания Т-клетками. Механизм «ухода» от иммунного надзора заключается в блокировании активации Т-клеток и нарушении экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II) [13]. Транскрипция локуса MHC класса II строго контролируется мультибелковым комплексом, включающим RFX, X2BP, NF-Y и CIITA, последний считается основным транскрипционным регулятором экспрессии  MHC класса II [14,15]. Последствия перестроек гена CIITA, разнообразны, о чем свидетельствует наличие множественных транслокационных партнеров (включая гены PD-L1 и PD-L2), а также сопутствующие хромосомные нарушения [16–18]. Нарушения в гене CIITA могут быть представлены не только транслокациями, но и делециями, мутациями кодирующей последовательности [13,19].

Так же одним из ключевых механизмов в патогенезе ПМВКЛ является амплификации генов локализующихся в 9p23-24 (JAK2, PDL1, PDL2, JMJD2C), которые выявляются в 75% случаев.  После агрегации происходит активация JAK2 и повышение пролиферации опухолевых клеток за счет активации сигнального пути JAK/STAT который служит важным компонентом передачи рецептор-опосредованных внутриклеточных сигналов для факторов роста, гормонов и цитокинов.  JAK2 транскпционно активирует сигнальные пути интерлейкинов (IL-4 и IL-13) и усиливает экспресиию PD-1 лиганда, что приводит к подавлению Т – клеточного ответа и росту опухолевого клона в тимусе.  Пролиферацию и выживание опухолевых клеток потенцирует амплификация JMJD2C в сочетании с JAK2 посредством модификации гистона H3. Киназная активность JAK2 по типу негативной обратной связи контролируется белком SOCS (suppressor of cytokine signaling). В опухолевых клетках отмечается делеция двух аллелей SOCS1, приводящая к изменению фосфорилирующей активности JAK2 и снятию запрета на размножение клеток. Резистентность опухолевых клеток к апоптозу реализуется так же через REL протонкоген, кодирующий белок из семейства NF-kB и повышенной экспрессия STAT1 (IL-13 сигнальный путь) и TRAF1 [16,17].

ЛБ делят на 3 варианта: эндемический, спорадический и иммунодефицит-ассоциированный [4].

Эндемический вариант ЛБ чаще всего встречается в странах экваториальной Африки и Папуа-Новой Гвинеи, в которых это заболевание составляет до 75% всех детских онкологических заболеваний. Заболевание ассоциировано с такими инфекционными агентами, как вирус Эпштейна-Барр (EBV) или малярийный плазмодий. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант ЛБ – типичная ЛБ по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант ЛБ – ЛБ, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у больных ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у больных первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ-инфицированных больных, причем на ранних этапах развития (до снижения CD4+ клеток). Болеют преимущественно мужчины. Частыми проявлениями заболевания являются лимфаденопатия, спленомегалия, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом лимфопролиферативных заболеваний взрослых (30-40% от всех неходжкинских лимфом). Заболеваемость составляет в среднем 4-5 на 100 000 населения, в возрасте до 18 лет частота этого варианта В-клеточной опухоли не превышает 8-10%. Риск развития болезни выше у людей с серопозитивностью вируса гепатита С, при наличии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), аутоиммунных заболеваний. Медиана возраста составляет примерно 60 лет, мужчины и женщины болеют ДВКЛ почти c равной частотой [1,20].

ПМВКЛ составляет 2-4% от неходжкинских лимфом и встречается чаще у молодых женщин [3].

ЛБ болеют преимущественно мужчины. У детей ЛБ составляет около 30–50 % всех лимфом. Соотношение мальчики : девочки – 3–4 : 1, средний возраст – 8 лет. У взрослых ЛБ встречается значительно реже – в 2 % случаев всех лимфом. Болеют преимущественно молодые мужчины, соотношение мужчины : женщины – 3 : 1, средний возраст – 25–30 лет [21–23].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

• С83.3 – Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
• С83.7 – Лимфома Беркитта
• C85.2 – Медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В-клеточная лимфома
• С91.8 – Зрелый В-клеточный лейкоз типа Беркитта

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Разнообразие клинических, морфологических и иммунологических характеристик, а также молекулярно-цитогенетические исследования последних лет доказали, что ДВКЛ является не единой нозологической формой, а группой лимфатических опухолей, имеющих близкий, но неодинаковый патогенез. В настоящее время выделено несколько вариантов ДВКЛ в зависимости от уровня дифференцировки опухолевых клеток, типов нарушения клеточных процессов, хромосомных аномалий [1]. В соответствии с классификацией ВОЗ пересмотра 2017 г. самостоятельными вариантами ДВКЛ признаны:

• ДВКЛ, неспецифицированная (NOS).  В данную биологически гетерогенную группу включены заболевания, не относящиеся ни к одной из нижеперечисленных вариантов крупноклеточных лимфом:
• В-крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами
• первичная ДВКЛ ЦНС (ПЛЦНС)
• первичная кожная ДВКЛ, тип «нижних конечностей» (leg-type)
• EBV-позитивная ДВКЛ, NOS
• ДВКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением
• лимфоматоидный гранулематоз
• крупноклеточная лимфома с реарранжировкой IRF4
• первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ)
• внутрисосудистая крупноклеточная лимфома
• ALK-позитивная В-крупноклеточная лимфома
• плазмобластная лимфома
• ННV8 позитивная крупноклеточная лимфома
• первичная лимфома серозных полостей

Отдельно рассматриваются следующие группы В- крупноклеточных лимфом:

• агрессивная В-клеточная лимфома с MYC и BCL-2 и/или BCL 6 реарранжировкой
• агрессивная В-клеточная лимфома, неклассифицируемая
• агрессивная лимфома, неклассифицируемая, с чертами, промежуточными между ДВКЛ и лимфомой Ходжкина (лимфома серой зоны)

Вариантом ДВКЛ в настоящее время также признаны случаи с очаговым поражением фолликулярных структур, с иммуногистохимически подтвержденным происхождением из фолликулярных дендритных клеток (ранее 3В цитологический тип фолликулярной лимфомы).    В последнее время охарактеризована новая группа лимфом – ДВКЛ, ассоциированные с фолликулярной лимфомой, с MALT-лимфомой желудка и MALT-лимфомой других локализаций, имеющая клинические, морфо-иммунологические и молекулярно-генетические особенности и возможно, в скором времени потребующая разработки новых подходов к их лечению.

Выделены следующие морфологические варианты ДВКЛ неспецифицированной, имеющие различную клиническую картину и течение заболевания:

• центробластный
• иммунобластный
• анапластический
• другие редкие варианты

В практике гематопатолога в настоящее время используется определение разного происхожения опухолевых клеток при ДВКЛ:

• Из В-клеток герминальных центров фолликулов (GСB-подтип)
• Из активированных В-клеток (non-GСB, ABC-like подтип)

Известно, что опухолевые клетки при ДВКЛ обычно экспрессируют пан-В-клеточные антигены, такие как CD19, CD20, CD22, CD79а, РАХ5, но в процессе прогрессии заболевания некоторые из них могут утрачиваться. В 50-75% случаев экспрессируются поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины (в порядке убывания IgM, IgG, IgА). CD30 может выявляться на опухолевых клетках в 10-20% случаев, особенно при анапластическом варианте лимфомы. Присутствие EBV в большинстве клеток является основанием для установления диагноза EBV-позитивной ДВКЛ, неспецифицированной, при этом большинство опухолевых лимфоидных клеток экспрессирют антиген CD30. В 5-10% случаев на опухолевых клетках определяется антиген CD5, при этом это могут быть как de novo ДВКЛ, так и вторичные крупноклеточные лимфомы, возникшие вследствие трансформации из ХЛЛ/лимфомы из малых лимфоцитов. Частота экспрессии CD10, BCL6, IRF4/MUM1, FOXP1, GCET1 и LM02 варьируется. В алгоритме Hans для определения подтипа ДВКЛ (GCB или non-GСB /ABC) используются 3 основных маркера: CD10, BCL-6 и IRF4/MUM1. Тест считается позитивным при выявлении этих антигенов на 30% и более опухолевых клеток. Показатель пролиферативной активности опухоли Ki-67 высокий, от 40 до 90%, в некоторых случаях более 90%. Экспрессия р53 определяется у 20-60% лиц, больных ДВКЛ, что во многом определяет ответ на лечение и прогноз у данной группы пациентов [1].

При ПМВКЛ морфологическая картина характеризуется диффузной лимфоидной инфильтрацией клетками среднего и крупного размера. Частым признаком является стромальный склероз с формированием альвеолоподобного рисунка строения. Опухолевые клетки ПМВКЛ по уровню дифференцировки являются постгерминальными IgM негативными. Для ПМВКЛ кроме экспрессии основных В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a) характерно отсутствие антигенов СD10, CD21, поверхностных иммуноглобулинов, а также слабая экспрессия молекул МНС I и II классов. Опухолевые клетки экспрессируют активационный антиген CD23. Экспрессия СD30 для ПМВКЛ является слабой, неравномерной (в отличие от лимфомы Ходжкина, при которой практически все опухолевые клетки CD30 позитивны), сочетается с экспрессией CD23 [24].  

Классификация ЛБ:

• Эндемический вариант ЛБ;
• Спорадический вариант ЛБ;
• Иммунодефицит-ассоциированная ЛБ [4]

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клинические признаки ДВКЛ разнообразны, не всегда специфичны и определяются первичной локализацией, скоростью роста и распространенностью опухоли, а также наличием/отсутствием симптомов интоксикации (В-симптомы – температурой тела >38°С более 3 дней без признаков воспаления, ночные проливные поты, похуданием на 10% массы тела за последние 6 мес.). Может наблюдаться увеличение лимфатических узлов, в случае вовлечения в процесс лимфатических узлов средостения и/или тимуса возможно развитие синдрома верхней полой вены (цианоз; одутловатость лица, отек головы, шеи, верхних конечностей, верхней половины грудной клетки; расширение подкожных вен; одышка, охриплость голоса, кашель и др.). Процесс, локализованный в лимфатических узлах брюшной полости/забрюшинного пространства, может манифестироваться возникновением болевого синдрома и/или признаками нарушения функции внутренних органов, компремированных опухолевыми образованиями. При экстранодальном поражении обычно превалируют симптомы нарушения функции соответствующих органов и систем. ПЛЦНС в большинстве случаев проявляется очаговой и/или общемозговой неврологической симптоматикой. Часто встречаются изменения психики, симптомы повышения внутричерепного давления, судорожные припадки.

Клинические проявления ПМВКЛ обусловлены локализацией опухоли в средостении и, в зависимости от ее объема, варьируют от отсутствия клигических проявлений до симптомов, обусловленных сдавлением и/или прорастанием органов и структур средостения (синдром верхней полой вены, симптомы вовлечения перикарда, реже плевры). Также могут наблюдаться симптомы опухолевой интоксикации.

Клинические проявления ЛБ обусловлены локализацией и объемом опухоли. Практически всегда есть В-симптомы, чаще всего – быстро развивающаяся потеря массы тела (до 10 кг и более за месяц).

Для ЛБ характерна экстранодальная локализация опухоли. Наиболее часто поражаются органы брюшной полости: тонкая кишка (чаще ее терминальный отдел), брыжейка, а также желудок, толстая кишка, брюшина, печень, селезенка. Специфическое поражение костного мозга наблюдается в 25-35% случаев, центральной нервной системы – в 20-25% случаев. Типично вовлечение почек, яичников, яичек, абдоминальных и забрюшинных лимфатических узлов (особенно в илеоцекальной области), реже – периферических лимфатических узлов.

В 10-15% случаев ЛБ отмечено вовлечение кольца Вальдейера, слюнных желез, верхней и нижней челюсти, орбиты. Средостение поражается редко.

Характерным симптомокомплексом при ЛБ является клиника «острого живота» в результате обструктивной кишечной непроходимости, острого аппендицита, желудочно-кишечного кровотечения или перфорации вследствие специфической инфильтрации желудка и/или кишечника. При физикальном осмотре у больного можно обнаружить увеличение живота за счет опухоли и асцита. Рост опухоли происходит стремительно, и в большинстве случаев к моменту госпитализации поражение органов брюшной полости представлено массивным опухолевым конгломератом с вовлечением нескольких внутренних органов. Как правило, больные ЛБ поступают в стационар в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, обусловленном большой опухолевой массой, интоксикацией, истощением вплоть до кахексии, электролитными нарушениями. Нередко основной терапевтической проблемой у больных ЛБ на начальном этапе заболевания является прогрессирующая острая почечная недостаточность (ОПН). Наиболее частыми причинами ее развития являются специфическое поражение почек, синдром лизиса опухоли (СЛО) и нарушение уродинамики за счет сдавления мочеточников опухолевым конгломератом с развитием постренальной анурии.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния: диагнозы ДВКЛ, ПМВКЛ и ЛБ устанавливаются на основании патолого-анатомического исследования биоптата опухоли с применением иммуногистохимических методов. Рекомендуется обязательное выполнение эксцизионной биопсии или расширенной биопсии, так как при лимфомах информативность игольных биоптатов относительно невысока и может приводить к ошибкам диагностики (только при отсутствии технической возможности полноценной биопсии – проведение cor-биопсии) лимфатического узла или очага поражения с последующим патолого-анатомическим исследованием (цитологическим и гистологическим) с применением иммуногистохимических методов. Для уточнения диагноза ЛБ и высокоагрессивных В-клеточных лимфом требуется дополнительно выполнение молекулярно-биологических и цитогенетических методов исследования биологического материала [25].

Яркие клинические особенности ЛБ позволяют предположить этот диагноз уже на основании внимательной оценки анамнеза, клинических проявлений, первоочередных стандартных лабораторных показателей и результатов простейших первоначальных диагностических мероприятий (УЗИ брюшной полости). Дальнейший диагностический процесс, получение и исследование материала должны проводиться в режиме оказания неотложной помощи, целью которой является верификация диагноза и срочное начало соответствующей программы терапии [4].

Диагноз ПЛЦНС устанавливается на основании биопсии (открытой или с использованием стереотаксической техники) опухолевого очага головного или спинного мозга. Крайне редко, при наличии цитоза в спинномозговой жидкости, возможно установление диагноза при исследовании спинномозговой жидкости (общий (клинический) анализ спинномозговой жидкости, цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости, исследование биологического материала (спинномозговой жидкости) методом проточной цитофлуориметрии).   [26].

2.1 Жалобы и анамнез

• Пациентам с подозрением на ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, а также всем пациентам с верифицированной  ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ при каждом приеме (осмотре, консультации) врача-онколога или врача-гематолога рекомендуется сбор жалоб и анамнеза при заболеваниях органов кроветворения и кровидля оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента [4,20,27,28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: жалобы неспецифичны и определяются первичной локализацией, скоростью и распространенностью опухоли, могут присутствовать любые жалобы, связанные с вовлечением/нарушением функции органов и тканей. При сборе жалоб особое внимание необходимо уделить выявлению неспецифических симптомов интоксикации (температуры тела >38°С 3 дня и более без признаков воспаления, ночных профузных потов; похудания на 10 % массы тела за последние 6 мес.). При ПЛЦНС в большинстве случаев имеются жалобы, связанные с общемозговой (головная боль, тошнота, рвота) или очаговой неврологической симптоматикой. Учитывая агрессивный характер опухоли, анамнез заболевания, как правило, короткий.

2.2 Физикальное обследование

• Пациентам с подозрением на ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, или с выявленной ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента по органам и системам [4,20,27,28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть кожные покровы, миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

• Пациентам с подозрением на ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ или выявленной ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнить следующие диагностические исследования [27,28]:
• общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровней общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов в крови, с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), с исследованием уровня ретикулоцитов в крови, а также с исследованием скорости оседания эритроцитов;
• общий (клинический) анализ мочи;
• анализ крови биохимический общетерапевтический с определениями активностей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы в крови, исследованиями уровней мочевины, креатинина, альбумина, общего белка, общего билирубина, калия, натрия, общего кальция, хлоридов в крови, исследованием уровня бета-2-микроглобулина в крови (другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача, в соответствии с клинческой ситуацией);
• у пациентов в тяжелом состоянии, а также при наличии признаков острой почечной недостаточности (особенно при ЛБ) – исследование кислотно-основного состояния и газов крови
• исследование свертывающей системы крови (коагулограмма) с включением следующих параметров: протромбин, МНО, АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, антитромбин III, плазминоген, D-димер [29,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: исследование общего (клинического) анализа крови включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов по мазку, при необходимости – оптический подсчет количества тромбоцитов (по Фонио).

• Пациентам с подозрением на ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ или с верифицированной ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ при выявлении лимфоцитоза в общем (клиническом) анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в крови или в другом биологическом субстрате на любом этапе диагностики и лечения рекомендуется выполнение иммунофенотипирования периферической крови (ИФТ) для выявления субпопуляционного состава лимфоцитов [27,28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: выполнение ИФТ желательно при наличии лимфоцитоза в общем анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для ИФТ могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, спинномозговой жидкости, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов. Минимальная ИФТ – панель должна включать оценку экспрессии CD19, CD20, CD10, CD5, СД23, CD3, CD45, легкие цепи иммуноглобулинов (Ig-kappa, Ig-lambda).бъем исследования включает в себя дифференциальный подсчет.

• Пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ при наличии клинических или лабораторных признаков гемолиза перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) для уточнения причины гемолиза  [27,31–34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

• Ранее не получавшим лечение пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется для уточнения наличия сопутствующих инфекционных заболеваний и планирования необходимой сопутствующей терапии выполнение следующих исследований [27,28]:
• определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови и определение антител класса G (anti-HCV IgG) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови.
• в случае позитивности HbsAg и/или anti-HCV IgG – молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus);
• определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови и определение антигена p24 вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1,) в крови

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, которым планируется назначение кардиотоксичных цитостатических препаратов и/или лучевой терапии на область средостения рекомендуется определение сердечных биомаркеров (исследование уровня тропонинов I, T в крови, N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови) для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений [35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

• Пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ  младше 18 лет до начала противоопухолевой терапии, а также всем пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ независимо от возраста, получающим или получавшим противоопухолевую терапию, после первого эпизода тяжелой инфекции рекомендуется определение иммунного статуса (исследования уровня иммуноглобулинов G, A и M в крови) для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики [27,36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: если IgG <4 г/л, клиническая ситуация расценивается как симптомная гипогаммаглобулинемия. В этих случаях показана заместительная терапия иммуноглобулинами (см. раздел «Сопутствующая и сопроводительная терапия)

2.4 Инструментальные диагностические исследования

• Пациентам при установлении диагноза ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется при наличии возможности и при отсутствии противопоказаний выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с туморотропными радиофармпрепаратами (РФП) или (хуже, при отсутствии технической возможности выполнить ПЭТ/КТ) позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ) всего тела с туморотропными РФП для стадирования заболевания и оценки эффекта на терапию [27,28,37–39].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: ПЭТ/КТ, выполненная до начала лечения, позволяет не только уточнить стадию, но и более точно определить локализацию очагов поражения, особенно экстранодальные вовлечения, которые могут плохо диагностироваться при КТ, что имеет существенное значение для последующей оценки эффекта терапии индукции и качественного планирования последующей лучевой терапии и минимизации облучения здоровых тканей. При наличии возможности выполнения ПЭТ/КТ, она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки ответа, в первую очередь у пациентов с минимальным объемом опухоли, а также с учетом возможной коррекции лечения.

При наличии технической возможности ПЭТ/КТ должна оцениваться по шкале Deauville (см. приложение Г2).

У беременных нежелательно применение ПЭТ/КТ с целью диагностики заболевания [40]

• Пациентам при установлении диагноза ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ, которым не может быть выполнена ПЭТ/КТ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить КТ головы, шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов [27,28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: беременным пациенткам не должна выполняться КТ органов брюшной полости и малого таза в связи с высоким уровнем облучения плода [41,42]. У беременных пациенток КТ головы, шеи, грудной клетки должна выполняться с использованием специального свинцового фартука для защиты плода

• Пациентам с противопоказаниями к ПЭТ/КТ и КТ, либо при невозможности выполнения ПЭТ/КТ и КТ, при установлении диагноза ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов выполнить следующие диагностические исследования [27]:
• рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях;
• ультразвуковое исследование лимфатических узлов и внутренних органов, у мужчин – также яичек.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при ультразвуковом исследовании необходимо оценить периферические лимфатические узлы, внутрибрюшные, забрюшинные узлы, органы брюшной полости и малого таза. Лимфоузлы диаметром менее 1 см считаются непораженными, лимфоузлы диаметром 1-2 см требуют динамического наблюдения в процессе терапии, лимфоузлы диаметром более 2 см считаются пораженными.

У беременных пациенток рентгенография должна выполняться с использованием специального свинцового фартука для защиты плода.

• Пациентам с подозрением на ПЛЦНС, либо с установленным диагнозом ПЛЦНС, а также всем пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ с нейролейкемией и/или неврологической симптоматикой, имеющейся в дебюте болезни или на этапах ее развития, перед лечением, после завершения лечения или в процессе лечения для исключения прогрессирования, рекомендуется выполнить МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием для уточнения распространенности опухолевого процесса или оценки противоопухолевого эффекта, если исследование выполнено в динамике [26,43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: беременным пациенткам МРТ должно выполняться без контрастирования [42]

• Пациентам с установленным диагнозом ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, которым планируется лечение по поводу впервые установленного заболевания, либо по поводу рецидива, рекомендуется для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования [4,27]:
• электрокардиографию;
• эхокардиографию;
• эзофагогастродоуденоскопию;
• колоноскопию, биопсию кишки эндоскопическую при подозрении на поражение кишки при ЛБ;
• ультразвуковую допплерографию сосудов (артерий и вен) нижних конечностей [44]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: эзофагогастродоуденоскопия выполняется как с целью установления распространенности опухолевого процесса, так и с целью исключения неопухолевой патологии, требующей дополнительного лечения, профилактики развития осложнений в процессе терапии.

• Беременным пациенткам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ рекомендуется УЗИ плода, а также (с 22 недели) допплерометрия плода с оценкой фето-плацентарного, маточно-плацентарного кровотока и кровотока в средней мозговой артерии плода перед началом ХТ и перед каждым последующим курсом ХТ для оценки роста и развития плода,  количества околоплодных вод, состояния плаценты [45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Беременным пациенткам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ рекомендуется УЗИ плода перед началом ХТ и перед каждым последующим курсом ХТ для оценки роста и развития плода,  количества околоплодных вод, состояния плаценты [45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

2.5 Иные диагностические исследования

• Пациентам с подозрением на ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, с подозрением на рецидив ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, а также при неоднозначности трактовки противоопухолевого ответа после завершения лечения рекомендуется выполнить биопсию (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [20,27,28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче.

• Тонкоигольные биопсии лимфоидной ткани не всегда могут быть диагностически значимыми, в связи с чем настоятельно рекомендуется выполнять эксцизионную биопсию (или при невозможности эксцизионной – расширенную биопсию).
• Краевые биопсии лимфоидной ткани мало информативны.
• Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку.
• Материал для гистологического исследования должен быть помещён в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала.
• Соотношение объёма фиксирующей среды к объёму фиксируемого объекта не менее чем 10:1
• Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов.

Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.

Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии [46].

Диагностические полостные операции – торакоскопия/томия, лапароскопия/томия с биопсией внутригрудных, внутрибрюшных л/у или печени проводятся только при отсутствии увеличенных периферических лимфоузлов и невозможности верификации диагноза.

Гистологические и иммуногистохимические характеристики различных ДВКЛ, а также обязательные требования к патолого-анатомическому заключению представлены в разделе 7.1 данных рекомендаций. Описание морфологической и иммуногистохимической картины различных ДВКЛ представлено в разделе 7.2 данных рекомендаций

• Пациентам при подозрении или наличии подтвержденного диагноза ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ первично (для стадирования заболевания), после завершения терапии (для оценки противоопухолевого ответа), при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется [20,27,38,39]:
• получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а при повышении количества лимфоидных клеток, наличия атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в костном мозге – исследование биологического материала (аспирата костного мозга) методомами проточной цитофлуориметрии, молекулярно-генетическим, цитогенетическим.
• получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: исследование костного мозга (аспират и трепанат) также рекомендуется при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения).

У детей трепанобиопсия подвздошной кости должна обязательно проводиться под общей анестезией. 

• Пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ с неврологической симптоматикой, имеющейся в дебюте болезни или на этапах ее развития, а также пациентам из группы высокого  риска по вовлечению ЦНС перед началом терапии рекомендуется [4,20,27,43]:
• выполнение спинномозговой пункции;
• исследование спинномозговой жидкости, включающее визуальную оценку, определение концентрации белка и глюкозы, микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза), с оценкой морфологии лейкоцитов в мазке, а также, при обнаружении повышенного количества лимфоидных элементов, выполнение ИФТ, молекулярно-генетического, цитогенетического исследований ликвора.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комметарии: к группе высокого  риска по вовлечению ЦНС относятся пациенты с 4-6 прогностическими факторами по шкале CNS–IPI (см. раздел 7.4 данных рекомендаций), а также пациентам с ВИЧ ассоциированной лимфомой, лимфомой яичка, лимфомой высокой степени злокачественности с транслокацией MYC, BCL-2 и/или BCL-6, лимфомой высокой степени злокачественности, неклассифицируемой,  или ДВКЛ с вовлечением почек или надпочечников, пациентам с IЕ ДВКЛ с поражением молочных желез.

• Пациентам с подозрением или с верифицированным диагнозом ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ с асцитом, при наличии клинических показаний, рекомендуется выполнить парацентез с регулируемым удалением перитонеального транссудата, цитологическое исследование перитонеальной жидкости и исследование биологического материала (перитонеальной жидкости) методом проточной цитофлуориметрии для уточнения распространенности опухолевого процесса [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с подозрением или с верифицированным диагнозом ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ с плевритом, при наличии клинических показаний, рекомендуется выполнить дренирование плевральной полости, цитологическое исследование плевральной жидкости и исследование биологического материала (плевральной жидкости) методом проточной цитофлуориметрии для уточнения распространенности опухолевого процесса верификации диагноза [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам младше 18 лет с верифицированной ЛБ, особенно если опухоль обнаружена в младшем возрасте или если есть признаки врожденного иммунодефицита или синдрома нестабильности хромосом, рекомендуется выполнить молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein – Barr virus) для уточнения этиологии и патогенеза заболевания [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с верифицированной ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии осмотр (консультация) врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога, врача-инфекциониста, для детей раннего возраста с ЛБ – врача-генетика и врача-иммунолога, а также других врачей-специалистов для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний [4,27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с верифицированной ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется оценить риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (шкала оценки риска ВТЭО по Khorana – см. приложение Г3 данных рекомендаций) для выявления пациентов, требующих назначения и определения способов  профилактики тромботических  осложнений при проведении цитостатической терапии [29,30,47–49].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

• Женщинам детородного возраста с впервые выявленной ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, а также с рецидивом ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, перед началом терапии рекомендуется выполнение комплекса исследований по определению беременности для коррекции терапевтической тактики и консультации акушера-гинеколога в случае наличия беременности [27,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Учитывая наличие неудовлетворенных медицинских потребностей (большое количество рецидивов, недостаточная эффективность и высокая токсичность существующих методов лечения), а также интенсивное изучение новых методов диагностики и лечения, рекомендуется участие пациентов в исследовательских проектах.

Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям:

• гранулоциты > 1 x 109/л,
• тромбоциты > 100 x 109/л.

Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.

При наличии хирургических осложнений лимфом (кишечная непроходимость, кровотечения, перфорация, и другие), необходима их срочное купирование соответствующими хирургическими пособиями. Также, при наличии, необходима коррекция электролитных нарушений, купирование инфекционных осложнений, болевого синдрома, почечной недостаточности.

Все режимы терапии, начиная с первого курса, должны проводиться с ритуксимабом** во внутривенной или подкожной форме. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях доказано, что подкожная форма ритуксимаба** является столь же эффективной и безопасной, как и внутривенная. Первое введение препарата всем пациентам проводится в дозе 375 мг/м2 внутривенно, во втором и/или последующих циклах терапии ритуксимаб** может вводиться подкожно в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела.

Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.

 

3.1 Первая линия терапии ДВКЛ у взрослых пациентов 

• Пациентам с верифицированной ДВКЛ с высокой опухолевой нагрузкой рекомендуется начинать лечение с предфазы (#преднизолон** 100 мг внутрь 5-7 дней или #дексаметазон** 10 мг мг/м2 в/в, 1-3-й дни) на фоне инфузионной терапии (2-3 литра в сутки) и приема аллопуринола для предотвращения синдрома лизиса опухоли (см. раздел 3.7.) [20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: беременным пациенткам аллопуринол не назначается.

• Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ I-II стадии рекомендуется один из следующих лечебных подходов:
• 4 курса иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-21 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1)с дополнительными введениями 2 доз ритуксимаба** (4 R-CHOP + 2 R) с последующим выполнением процедуры рестадирования (см. раздел 7.6) [51–58].
• 6 курсов иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-21 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1) с последующим выполнением процедуры рестадирования (см. раздел 7.6) [36–43].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: В случае отсутствия противоопухолевого ответа и/или при наличии признаков прогрессирования ДВКЛ пациент переводится на терапию в рамках 2 линии.

• В случае достижения полного или частичного (DC4) метаболического ответа  пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ I-II стадии рекомендуется консолидирующая лучевая терапия на зоны исходно массивных поражённых лимфатических узлов (bulky) и/или экстранодального поражения СОД 30 Гр, РОД 1,8 – 2,0 Гр  [59]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ III-IV стадии рекомендуется провести иммунохимиотерапию по следующим схемам:                      6-8 R-CHOP-21, 6 R-CHOEP-14 (моложе 60 лет), 6 R-DA-EPOCH (моложе 60 лет) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1), с последующим выполнением процедуры рестадирования (см. раздел 7.6). В ряде случаев возможно планирование консолидирующей  лучевой терапии на зоны с исходно массивными или остаточными опухолевыми образованиями СОД 30 Гр, РОД 1,8-2,0 Гр [51–53,60–64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: в случае отсутствия противоопухолевого ответа и/или при наличии признаков прогрессирования ДВККЛ пациент переводится на терапию в рамках 2 линии.

• Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ, относящимся к группе промежуточного и высокого риска (МПИ 2-5), в качестве альтернативного режима рекомендуется проведение 6 циклов иммунохимиотерапии Pola+R-CHP (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1) с последующими 2 введениями ритуксимаба в монорежиме (7-8 циклы) [65].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: эффективность комбинации полатузумаба ведотина с ритуксимабом, доксорубицином, циклофосфомидом и преднизолоном (Pola + R-CHP) у пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ (МПИ 2-5) была продемонстрирована в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируем исследование III фазы POLARIX. Риск  развития рецидива\прогрессирования в группе  полатузумаба ведотина был снижен на 27% (ОР 0.73, p<0.02) по сравнению с группой, получавшей R-CHOP.

Процедура рестадирования после 3 и 6 циклов (см. раздел 7.6).

• Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ при наличии серьезной сердечно-сосудистой патологии (снижение фракции выброса левого желудочка ниже 50%) рекомендуется терапия режимами иммунохимиотерапии, не содержащими доксорубицин** или с использованием пегилированного липосомального доксорубицина**: CHOP с пегилированным липосомальным доксорубицином, CEOP, CCOP, GCVP, CNOP в комбинации с ритуксимабом** (см. приложение А3.1) [66–72]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

• Пациентам с верифицированной ДВКЛ с высоким риском вовлечения ЦНС (4-6 прогностических факторов по шкале CNS-IPI – см. раздел 7.4 данных рекомендаций, а также пациентам с ВИЧ-ассоциированной лимфомой, лимфомой яичка, лимфомой высокой степени злокачественности с транслокацией MYC, BCL-2 и/или BCL-6, лимфомой высокой степени злокачественности, неклассифицируемой,  или ДВККЛ с вовлечением почек или надпочечников, пациентам с IЕ ДВККЛ с поражением молочных желез)  рекомендуется проведение профилактики рецидива в ЦНС, которая включает 4 интратекальных введения #метотрексата** (12 мг), #цитарабина** (30 мг), #дексаметазона** (4 мг) и 2 системных введения высоких доз метотрексата** (1,5-3 г/м2) [20,73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: беременным пациенткам профилактика рецидива в ЦНС проводится без введения #метотрексата** [74]

• Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ яичка рекомендуется выполнение орхофуникулэктомии с последующей химиотерапией  в соответствии с рекомендациями для ДВКЛ соответсвующей стадии с высоким риском вовлечения ЦНС и последующей лучевой терапии на область мошонки СОД 30 Гр, РОД 1,8-2,0 Гр [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Подросткам и молодым взрослым с впервые установленной высоко агрессивной В-клеточной лимфомой или ДВКЛ высокого риска (aaIPI=3 или с дополнительными факторами риска раннего прогрессирования, например, вовлечение ЦНС, костного мозга и другие) возможно применение интенсивных протоколов иммунохимиотерапии: R-Hyper-CVAD, R-mNHL-BFM-90, R-CODOXM/R-IVAC [75–78]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ при одновременном выявлении паренхиматозного поражения ЦНС рекомендовано проведение программы лечения R-CHOP (см. приложение А3.1) с добавлением 2-4 системных введений высоких доз метотрексата** (3,5 г/м2) [79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ при одновременном выявлении  поражения оболочек головного/спинного мозга (нейролейкемии) рекомендовано проведение программного лечения по схеме R-CHOP с выполнением интратекальных введений цитостатиков (#метотрексат** 15 мг, #цитарабин** 30 мг, #дексаметазон** 4 мг) дважды в неделю до полной санации ликвора с последующими интратекальными введениями препаратов 1 раз в месяц до завершения  программы иммунотерапии с последующим введением метотрексата** в высоких дозах [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: выбор дозы метотрексата** для внутривенной инфузии определяется возрастом, наличием сопутствующих заболеваний и состояний, выделительной функцией почек. Для снижения токсичности рекомендуется ограничиться 4-часовой длительностью инфузии метотрексата**. Профилактика поражения ЦНС выполняется на ранних этапах программного лечения, при необходимости – с поддержкой колониестимулирующими факторами (по одному интратекальному введению в 1-й день циклов 1-4, метотрексат** в высоких дозах назначается на 15-й день 1 или 2-ого циклов и после завершения последнего цикла лечения). В ряде случаев, при тяжелом соматическом состоянии пациента, наличии значимого плеврита/асцита возможно использование системного метотрексата** в конце лекарственного лечения (2 введения препарата с перерывом в 15 дней).

Беременным пациенткам профилактика рецидива в ЦНС проводится без введения #метотрексата** [74]

• Пациентам с впервые установленной ДВКЛ старше 80 лет, с выраженной сопутствующей патологией и/или с ослабленным соматическим статусом рекомендуется применение менее токсичных режимов иммунохимиотерапии (R-CVP, BR, R-mini-CHOP – см. приложение А3.1) [80–85] 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

3.2 Первая линия терапии первичной медиастинальной (тимической) В-клеточной крупноклеточной лимфомы

• Пациентам старше 18 лет с установленным диагнозом ПМВКЛ рекомендовано проведение одного из следующих режимов иммунохимиотерапии на выбор лечащего врача (см. приложение А3.1) [86–92]:
• DA-EPOCH-R
• R-MACOP-B
• R-CHOP

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: эффективность и преимущества в достижении противоопухолевого ответа, показателей ВБП и ОВ режимов R-MACOP-B и R-DA-EPOCH над режимом R–CHOP продемонстрированы в нескольких международных и отечественных проспективных и ретроспективных исследованиях. Программа R-MACOP-B рассчитана для использования в условиях дневного стационара.

• Пациентам с установленным диагнозом ПМВКЛ с исходным массивным поражением средостения в случае достижения ремиссии после индукционной химиотерапии рекомендовано проведениеконсолидирующей дистанционной лучевой терапии на средостение СОД 30 Гр, РОД 1,8-2,0 Гр, при сохранении остаточной опухоли в средостении – с добавлением «буста» СОД 6-10 Гр на остаточную опухоль [86–91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

 

3.3 Лечение первичной лимфомы ЦНС (ПЛЦНС)

• Пациентам с впервые верифицированной ПЛЦНС рекомендовано лечение с включением высоких доз метотрексата** (≥3000 мг/м2)  (см. приложение А3.1)  [93–97].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Применение химиотерапии значительно улучшило результаты лечения ПЛЦНС. Выбор лекарственных препаратов для лечения ПЛЦНС обусловлен их активностью при НХЛ и способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Стандартные протоколы (CHOP, MACOP-B), применяемые при лечении других форм НХЛ, не эффективны для ПЛЦНС, поскольку входящие в них лекарственные средства не могут проникать через ГЭБ. К препаратам, проникающим через ГЭБ, относят метотрексат, цитарабин, прокарбазин, винкристин, кармустин, ломустин, тиотепа, топотекан, циклофосфамид, этопозид, цисплатин и глюкокортикоиды [93–100].

MTX** в высоких дозах является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения ПЛЦНС. Доза MTX** ≥ 1 г/м2 уже обеспечивает необходимую лечебную концентрацию в головном мозге, а доза ≥ 3,5 г/м2 — в ликворе. На основании полученных данных наиболее эффективными режимами лечения признаны монотерапия высокими дозами MTX** (от 3 до 8 г/м2) и комбинация его с другими химиотерапевтическими агентами.

• Пациентам с впервые верифицированной ПЛЦНС, которым по тем или иным причинам невозможно проведение терапии с включением высоких доз метотрексата** (≥3000 мг/м2),  рекомендована терапия комбинацией  #темозоломида** и ритуксимаба** (см. приложение А3.1)  [101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам с ПЛЦНС при достижении полной ремиссии после первой линии индукционной терапии рекомендовано проведение этапа консолидации ремиссии по одной из следующих терапевтических стратегий:
• ВДХТ с аутоТГСК у пациентов моложе 65 лет [102,103],
• химиотерапия с включением высоких доз цитарабина** +/- высокие дозы метотрексата (см. приложение А3.1) [94,104]
• проведение лучевой терапии на весь головной мозг СОД 23,4 Гр, РОД 1,8 Гр [99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: в настоящее время отсутствуют сведения о преимуществе того или иного варианта терапии на этапе консолидации ремиссии при ПЛЦНС.

• Пациентам с ПЛЦНС при сохранении резидуальной опухоли после первой линии индукционной терапии рекомендовано проведение курсов химиотерапии с включением высоких доз цитарабина** +/- этопозида** (см. приложение А3.1)  или проведение лучевой терапии на весь головной мозг СОД 30-36 Гр с последующим дополнительным облучением резидуальных опухолевых образований до 44 Гр, или проведение лучевой терапии только на резидуальные опухолевые образования до 45 Гр [43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: проведение лучевой терапии на головной мозг сопряжено с риском развития нейротоксичности, более высоким у пациентов старше 60 лет.

3.4 Первая линия терапии ДВКЛ у детей и подростков до 18 лет

• Пациентам до 18 лет с установленным диагнозом агрессивной нефолликулярной В-клеточной лимфомы (ДВКЛ, ЛБ или ПМВКЛ) рекомендовано проведение многокомпонентной полихимиотерапии на основе протоколов группы BFM (см. приложение А3.1) в зависимости от групп риска (см. раздел 7.5) с включением ритуксимаба** [105].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарий: при сохраняющемся остаточном образовании после 4 блока пациенту рекомендовано провести контрольное обследование (ПЭТ/КТ или биопсию остаточного образования), в сомнительных случаях – обе процедуры. Если нет данных об активном опухолевом процессе, продолжают курсы АА-ВВ-СС. 

При инициальном поражении ЦНС (особенно при наличии инфильтративных очагов) больным после блока АА проводится эндолюмбальная терапия (по 2-3 введения в течение одного блока в полной возрастной дозе трех препаратов, кроме введений на блоке СС).

3.5 Лечение лимфомы Беркитта

Лечение ЛБ проводится в кратчайшие сроки и в режиме оказания неотложной медицинской помощи [4,106].

• Пациентам с ЛБ рекомендуется экстренное купирование имеющихся хирургических осложнений (кишечная непроходимость, кровотечения, перфорация), коррекция электролитных нарушений, купирование инфекционных осложнений, болевого синдрома [4,106].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с ЛБ при наличии острой почечной недостаточности рекомендуется проводить ХТ на фоне ежедневных сеансов гемодиализа [107].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с ЛБ рекомендуется в качестве основного метода лечения короткая импульсная высокоинтенсивная ХТ +/– ритуксимаб** (см. приложение A3.1) [108].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при редко встречающихся локальных стадиях заболевания количество курсов ХТ редуцировано в соответствии с протоколами. К факторам плохого прогноза, требующим интенсификации терапии, относят: поражение КМ и ЦНС, повышение ЛДГ >2 верхних границ нормальных значений, поражение почек, костей (мультифокальные очаги), размер опухоли более 10 см.

• Пациентам с ЛБ в 1-й линии лечения рекомендуется применение интенсивных протоколов ХТ: R-Hyper-CVAD, ЛБ-М-04+/-R, LMB 95, CODOXM/IVAC+/-R, (схемы см. в приложении А3.1) [4].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: основным правилом в терапии ЛБ является соблюдение принципа «доза – интервал», т. е. проведение курса в полных дозах с соблюдением межкурсового интервала. За исключением ситуаций развития жизнеугрожающих осложнений, не рекомендуется прерывать начатый курс ХТ. В исключительных случаях при наличии тяжелых инфекционных осложнений, с которыми не удалось справиться к окончанию межкурсового перерыва, возможно увеличение интервала между курсами.

• Пациентам с ЛБ не рекомендуется проведение терапии по схеме R-CHOP вследствие ее неэффективности [4].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам старше 55 лет без поражения ЦНС (не кандидатам для интенсивной ХТ) рекомендуетсяпроведение лечения по протоколу R-DA-EPOCH (см. приложение А3.1) [109].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с ЛБ рекомендуется устанавливать центральный венозный катетер для проведения ХТ и сопроводительной терапии [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). 

• Пациентам с ЛБ при применении высоких доз метотрексата** рекомендованы контроль его элиминации (определение концентрации в сыворотке!) и коррекция дозы кальция фолината** ежедневно до нормализации показателей [4].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с ЛБ с массивным экстрамедуллярным опухолевым поражением (органов средостения, брюшной полости и др.) рекомендовано проведение профилактики тромботических осложнений под контролем коагулограммы согласно существующим протоколам профилактики венозных тромбоэмболических осложнений [47].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с ЛБ рекомендуется обязательная профилактика нейролейкемии путем интратекального введения 3 препаратов (цитарабин** 30 мг, метотрексат** 15 мг, дексаметазон** 4 мг) 1 раз за курс в течение всего периода терапии [4].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: лечение нейролейкемии должно выполняться в соответствии со стандартными правилами: спинномозговые пункции с введением цитостатиков выполняют 3 раза в неделю до получения 3 нормальных анализов ликвора связи с увеличением количества инфекционных осложнений и высоким риском смерти от них. На последующих блоках ХТ (после санации ликвора) люмбальные пункции с интратекальным введением цитостатиков проводят дважды за курс.

Беременным пациенткам профилактика рецидива в ЦНС проводится без введения #метотрексата** [74]

• Не рекомендуется пациентам с ЛБ алло-ТГСК в связи с рисками, обусловленными выполнением трансплантации [110].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

3.6 Лечение рецидивов агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом

• Пациентам с рецидивами/рефрактерными формами ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ моложе 65 лет без значимой коморбидности рекомендовано проведение интенсивных рецидивов противорецидивной терапии по одной из следующих схем:
• DHAP [111]
• ESHAP [112]
• ICE [113]
• GDP [114]
• GemOx [115]
• DHAX [116]
• MINE [117]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: цитостатики, используемые в данных схемах лечения, не оказывают повреждающего влияния на стоволовые гемопоэтические клетки и не ухудшают качество сбора стволовых клеток для ауто- трансплантата.

• Пациентам с рецидивами/рефрактерными формами ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ моложе 65 лет без значимой коморбидности в случае достижения противоопухолевого ответа на противорецидивную терапию при наличии возможности рекомендовано проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток [118,119].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: тактика лечения рецидивов у пациентов после ВДХТ с аутоТГСК определяется физическим состоянием пациента, а также объемом проведенного ранее лечения. У молодых пациентов с хорошим соматическим статусом можно рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК (алло-ТКМ). Предлагается рассмотреть вопрос об участии пациентов данной группы в клинических исследованиях.

• Пациентам с рецидивами/рефрактерными формами ДВКЛ старше 65 лет и/или со значимой коморбидностью и не являющимся кандидатами на проведение ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендовано проведение менее интенсивных режимов химиотерапии/иммунохимиотерапии второй и последующих линий терапии, таких как:
• GemOx [120]
• BR [121,122],
• CEPP [123],
• GDP [124],
• #Гемцитабин** + #винорелбин** [125],
• Полатузумаб ведотин + BR [126],
• Ритуксимаб** + #ибрутиниб** + #леналидомид** (при non-GCB, при отсутствии других доступных опций) [127]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам с рецидивами/рефрактерными формами ДВКЛ, у которых рецидив был диагностирован более чем через 6 месяцев после предшествующего введения препарата, рекомендовано добавление к противорецидивной терапии ритуксимаба** [71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с рецидивами/рефрактерными формами ПМВКЛ рекомендовано применение #пембролизумаба** или комбинации #ниволумаба** и #брентуксимаба ведотина** [128]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

• Пациентам с рецидивами/рефрактерными формами ПЛЦНС, развившимися после тотального облучения головного мозга рекомендовано в зависимости от физического и неврологического статуса, возраста, сопутствующих заболеваний проведение системной химиотерапии (повторное введение высокодозного метотрексата** с /или без  риткусимаба**, #темозоломид** с/или без ритуксимаба**, топотекан, DHAP, высокие дозы цитарабина**) и/или интратекального введения цитостатиков с или без высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, или повторного облучения или паллиативной помощи [93,94,129–131].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: пациентам, получившим в первой линии режимы с высокодозным метотрексатом, без лучевой терапии, выбор между назначением системной химиотерапии или облучения зависит от длительности ответа на ХТ первой линии: если эффект сохраняется относительно долго (1 год и больше), рекомендуется возобновление ХТ, того же или иного режима. Если ответ был коротким или не получен вообще, рекомендуется выполнение ЛТ: на весь головной мозг или вовлеченные области с/или без системной терапии. В иных случаях, как опция рассматривается паллиативная терапия, для отдельных групп пациентов — ВДХТ с аутоТГСК.

 

3.7 Особенности ведения беременных пациенток 

Тактика ведения беременности у женщин с агрессивной лимфомой зависит от трёх слагающих: агрессивности лимфомы, времени возникновения заболевания (I, II, III триместр беременности) и желания женщины сохранить ребенка. Возможны следующие варианты тактики ведения:

• прерывание беременности
• проведение лечения во II – III триместрах беременности
• отсрочка лечения до послеродового периода

 

• Беременным женщинам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ рекомендуется проведение химиотерапии схемами R-CHOP или R-EPOCH в зависимости от варианта лимфомы и факторов неблагоприятного прогноза [45,132,133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Беременным женщинам не рекомендуется назначение препаратов группы антиметаболитов (L01B по АТХ классификации) [74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Беременным женщинам с ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ рекомендовано проводить расчет дозы препаратов аналогично тому, как это делается при расчете дозы для небеременных пациенток [134]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Не рекомендовано проводить лучевую терапию во время беременности [135]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: согласно данным международной комиссии по радиологической защите при воздействии на беременную женщину излучением дозой 100-200 мГр существует высокий риск развития пороков центральной нервной системы плода. Более низкие дозы облучения могут привести к развитию ЗРП, возникновению онкологического заболевания у ребенка в раннем детстве, нарушению фертильности.

• Беременным женщинам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ рекомендовано проводить родоразрешение после 37 недель беременности в тех случаях, если пролонгирование беременности до этого срока не несет серьезную угрозу для здоровья матери и плода [136]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Беременным женщинам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ рекомендовано завершить химиотерапию за 2-3 недели до предполагаемого срока родоразрешения (не позднее 35-36 недель беременности) в связи с возможной миелосупрессией как у матери, так и плода [136,137]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Женщинам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ при наличии показаний рекомендовано продолжение специфической терапии через 3-4 недели после родоразрешения [45]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: лечение агрессивной лимфомы при наличие показаний может быть продолжено сразу после родов через естественные родовые пути и через 1 неделю после неосложненной операции кесарева сечения [138]

• Женщинам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, которым показано продолжение противоопухолевого лечения после родоразрешения, рекомендовано подавление лактации [134]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

 

3.8 Особенности ведения ВИЧ-инфицированных пациентов 

• Пациентам c ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, инфицированных ВИЧ, рекомендуется проводить терапию по соответствующим протоколам на фоне постоянного приема антиретровирусной терапии [139].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам c ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется вводить ритуксимаб** при количестве CD4-клеток менее 100/мкл в связи с увеличением количества инфекционных осложнений и высоким риском смерти от них [139].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.9 Оценка ответа на лечение

• Всем пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ после завершения всей программы лечения, рекомендуетсяоценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом (см. раздел 7.6 данных рекомендаций) [27,140].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

 

3.10 Сопутствующая и сопроводительная терапия

• Пациентам с ДВКЛ или ПМВКЛ с массивным опухолевым поражением, а также всем пациентам с ЛБ рекомендуется профилактика и лечение синдрома массивного лизиса опухоли: аллопуринол** 10 мг/кг/сут и инфузионная терапия 3 л/м2/сут с защелачиванием раствора натрия гидрокарбоната** 40–80 ммоль/л под контролем диуреза и плановым назначением фуросемида**, лабораторным контролем кислотно-основного состояния [141,142].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ на фоне приема глюкокортикостероидов рекомендуется проведение профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [143].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: язва желудка или двенадцатиперстной кишки является одним из серьёзных побочных эффектов терапии ГКС (включены в профилактику осложнений АТГ**). Механизм ульцерогенного действия ГКС заключается в повышении секреции соляной кислоты в желудке, изменении качественного состава слизи, торможении регенерации поверхностного эпителия. В связи с ульцерогенностью, при использовании ГКС необходимо проводить антисекреторную терапию с целью профилактики стероидных язв

По результатам мета-анализа 300 работ [144], язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются практически во всех случаях, если рН внутрижелудочного содержимого поддерживается более 3 в течение суток на протяжении 18 часов. С учетом указанного правила в качестве противоязвенной терапии в настоящее время могут рассматриваться антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонноого насоса (ИПН). Согласно одному из последних мета-анализов, при использовании ИПН или блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов достоверно эффективнее достигается рубцевание язвенного дефекта, а также снижается риск повторного кровотечения. Лишь препараты этих двух групп позволяют достигать и поддерживать необходимую рН-среду желудка, при которой происходит заживление гастродуоденальных язв.

В настоящее время с антисекреторной целью для профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе на фоне терапии глюкокортикостероидами, применяются два класса препаратов: ингибиторы протонной помпы и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов [145,146].

• Пациентам c ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, рекомендована для профилактики тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов (блокаторы 5-НТ3 серотониновых рецепторов, антагонистами NK-1 рецепторов), дексаметазона, стимуляторов моторики желудочно-кишечного тракта (метоклопрамид), анксиолитиков, антипсихотических препаратов, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов [147–149].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выбор метода профилактики тошноты и рвоты определяется эметогенностью режима терапии, индивидуальным порогом тошноты и рвоты, сопутствующими заболеваниями. 

• Пациентам c ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ при проведении курсов химиоиммунотерапии с высоким риском фебрильной нейтропении, превышающем 20% (режимы R-CHOP, DA-R-EPOCH, R-Hyper-CVAD, DHAP, ESHAP, ICE, GDP, MINE), или с промежуточным риском ФН 10-20% с наличием факторов риска (возраст ˃ 65 лет; тяжелые сопутствующие заболевания; почечная, печеночная недостаточность; гемоглобин менее 12 г/дл; недостаточное питание; длительная нейтропения или ФН в анамнезе; отсутствие антимикробной профилактики; ECOG ≥2; открытые раны или раневая инфекция; недавние обширные хирургические вмешательства; женский пол; химиолучевая терапия; цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга; ВИЧ инфекция) рекомендованапервичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA по ATX классификации [150]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: профилактическое назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введенияхимиопрепаратов и до восстановления нормального числанейтрофилов после надира или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

• Пациентам c ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована вторичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA по ATX классификации [150]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: профилактическое назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введенияхимиопрепаратов и до восстановления нормального числанейтрофилов после надира или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, неменее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

• Пациентам c ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ на фоне проведения химиотерапии и в мекурсовых интервалах рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии [151].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: препаратом выбора для профилактики пневмоцистной пневмонии является ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм]**,  назначают по 480 мг ежедневно. Использование ко-тримоксазола [сульфаметоксазол+триметоприм]** ежедневно одновременно предупреждает инфекции, вызываемые Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides. Пациенты, инфицированные Pneumocystis jirovecii, не должны находиться в одной палате с другими иммунокомпрометированными пациентами.

• Пациентам c ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ с планируемыми интенсивными режимами химиотерапии рекомендуется устанавливать центральный венозный катетер для проведения ХТ и сопроводительной терапии (см. раздел 7.11) [152].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). 

• Пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ с выявленной симптоматической гипогаммаглобулинемией (перенесенная тяжелая инфекция, IgG < 4 г/л) рекомендовано проведение заместительной терапии #иммуноглобулином человека нормальным 0,2-0,4 г/кг в/в каждые 3-4 недели в течение 12 месяцев для лечения вторичного иммунодефицита [36,153].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: терапия проводится под контролем уровня IgG каждые 6 месяцев, пересмотр дозы #иммуноглобулина человека нормального каждые 6 месяцев. После завершения терапии проводится пожизненное мониторирование уровня IgG 1 раз в год, в случае повторного снижения IgG < 4 г/л проводятся повторные курсы заместительной терапии аналогичным препаратом в аналогичном режиме в течение 12 месяцев.

• Пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ и факторами риска тромботических осложнений с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется применение антикоагулянтов (В01 по АТХ классификации), методов физического воздействия (компрессионный трикотаж, пневмомассаж конечностей) [154,155].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ при проведении цитотоксической химиотерапии при риске развития мукозита или при развитии мукозита рекомендуется с профилактической и лечебной целью применение кортикостероидов, аналогов соматостатина синтетических, противодиарейных средств, противопротозойных препаратов с антибактериальной активностью, гликопептидов, местныханестетиков, антидепрессантов, установка назогастрального зонда [156,157].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: выбор метода профилактики и лечения мукозита определяется степенью тяжести и локализацией поражения.

• Пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ при проведении цитотоксической химиотерапии для профилактики водно-электролитных нарушений рекомендуется нутритивная поддержка комплексами микроэлементов для парентерального введения, растворами кристаллических аминокислот, растворами углеводов, жировыми эмульсиями, готовыми сбалансированными смесями для перорального приёма (полимерные, олигомерные) в зависимости от вида нарушения питания [158,159].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Для пациентов с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ детородного возраста рекомендуется обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ооцитов/эмбрионов перед началом терапии [160].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Для пациенток с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ – девочек и молодых женщин, у которых планируется лучевая терапия на подвздошную область, рекомендуется рассмотрение вопроса о необходимости гомолатеральной овариопексии для защиты яичников [161].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: овариопексия особенно показана, если ожидаемая доза облучения на яичники составит более 5 Гр, так как при этом может возникнуть длительная дисфункция яичника.  Этого можно избежать, если лучевая терапия проводится с противоположных полей в СОД 20 Гр и яичник находится, как минимум, на расстоянии 2 см от границы лучевой области.

При проведении овариопексии нить должна быть обязательно помечена клипсой. Процедура выполняется хирургом после консультации врача-радиолога до начала лучевой терапии на поддиафрагмальную область.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

• Всем пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также, при необходимости, поддерживающая терапия [162,163].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: специальных методов реабилитации при ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ не существует. Реабилитация пациентов с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия социальных работников и психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем.

Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Методов профилактики ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ в настоящее время не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания.

• Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога с соблюдением следующей частоты обследований пациента – в течение первого года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, в дальнейшем – ежегодно, после 5 лет – каждые 2 года [20,27,28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, рентгенологический контроль органов грудной клетки (КТ или рентгенография), УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов. Для пациентов, получавших антрациклины и блеомицин в сочетании с облучением средостения – исследование функции сердца (ЭКТ и ЭхоКГ) и легких(спирография).

• Детям и подросткам, завершившим лечение по поводу ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога по графику, представленному в табл. 5.1 [164].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий:

Таблица 5.1. График диспансерного наблюдения детей после завершения терапии по поводу ДВКЛ

Обследование	1-ый год	2-ой год	3-ий год	4-ый год	5-ый год	6-ой  год
Клинический осмотр	4-8х	4-8х	4х	2х	2х	Индивидуально
ОАК	4х	4х	2х	2х	2х
ФВД	1х	Индивидуально
УЗИ	4х	4х	2х	2х	2х
КТ, МРТ	2х	2-1х	1х	1х	1х
Гормоны щитовидной железы	1х	1х	1х	1х	1х
ЭКГ, ЭХО-КГ		1х			1х

 

• Детям и подросткам, завершившим лечение по поводу ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ с достижением ПР, рекомендуется скрининг поздних эффектов терапии (см. табл. 5.2), скрининг органных осложнений проведенного лечения (см. табл. 5.3) и скрининг по кардиотоксическим эффектам (в зависимости от проведенного лечения и возраста пациента – см. табл. 5.4) [164].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий:

Таблица 5.2. Скрининг поздних эффектов противолимфомной терапии

1 год от окончания терапии (каждые 3 мес.)	осмотр (рост/вес, объем яичек, признаки полового созревания) ежемесячное самообследование молочных желез общий анализ крови + СОЭ Рентгенография органов грудной клетки/КТ шеи/грудной клетки для I-II + КТ живота/таза для III-IV стадий ЭКГ/эхоКГ/Холтер, LH, FSH, эстрогены/тестостерон, гормоны щит. Железы
2 год от окончания терапии	осмотр, анализы и КТ каждые 6 мес. ежегодно – маммолог, оценка функции сердца, легких, щитовидной железы и гормонального статуса
3 год от окончания терапии	осмотр, анализы и КТ каждые 12 мес. маммолог, оценка функции сердца, легких, щитовидной железы и гормонального статуса
4 год от окончания терапии	осмотр, анализы и КТ каждые 12 мес. маммолог, оценка функции сердца, легких, щитовидной железы и гормонального статуса
5 год от окончания терапии	Переход под наблюдение в катамнестическую службу

 

Таблица 5.3. Скрининг по кардиотоксическим эффектам

Функция сердца
Возраст	Облучение средостения	Доза антрациклинов	ЭхоКГ
< 1 года	+	любая	раз в год
	–	<200 мг/м2	каждые 2 года
		>200 мг/м2	раз в год
1-4 лет	+	любая	раз в год
	–	<100 мг/м2	каждые 5 лет
		100-300 мг/м2	каждые 2 года
		>300 мг/м2	раз в год
> 5 лет	+	<300 мг/м2	каждые 2 года
		>300 мг/м2	раз в год
	–	<200 мг/м2	каждые 5 лет
		200-300 мг/м2	каждые 2 года
		>300 мг/м2	раз в год

 

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
3. на основе настоящих клинических рекомендаций;
4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При выявлении у пациента ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ или подозрении на них врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение).

При выявлении ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ или подозрении на них в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза агрессивной нефолликулярной лимфомы (в случае отсутствия медицинских показаний к проведению патолого-анатомических исследований в амбулаторных условиях).

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-гематологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ или подозрении на них, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «онкология» определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показания для плановой госпитализации:

1. Проведение терапии в случаях, требующих круглосуточного наблюдения за пациентом по причине тяжести состояния, обусловленного опухолью, или по причине риска осложнений, связанных с программой лечения или сопутствующими заболеваниями.

2. Обследование пациента, включающее биопсию и инвазивные вмешательства, в случаях, когда оно не может быть проведено амбулаторно

Показания для экстренной госпитализации:

1. Развитие тяжелой инфекции (необязательна, но желательна госпитализация в гематологический стационар).

2. Развитие угрожающих жизни цитопений (глубокой анемии, геморрагического синдрома, нейтропении).

3. Развитие осложнений агрессивных нефолликулярных лимфом: симптомная лимфаденопатия и/илиорганомегалия с риском развития тяжелых осложнений, нейролейкемия, специфический плеврит, хилоторакс, синдром компрессии верхней полой вены с признаками дыхательной недостаточности и другие осложнения, угрожающие жизни.

4. Развитие осложнений терапии, включая синдром лизиса опухоли, тяжелые инфузионные реакции, миелотоксический агранулоцитоз с лихорадкой и другие осложнения, угрожающие жизни.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.
2. Отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.
3. Необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.
4. Решение врачебной комиссии об отсутствии показаний к пребыванию пациента в стационаре в связи с бесперспективностью лечения и необходимостью оказания только паллиативной помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию составляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

 

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

7.1 Общие требования к морфологической диагностике лимфом 

До биопсии лимфатического узла необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, чтобы исключить выполнение биопсии у пациентов с хроническим лимфолейкозом, моноклональным В-клеточным лимфоцитозом, острыми лейкозами, при лимфоцитозе инфекционной (HIV, EBV, CMV-инфекции, коклюш, вирусные гепатиты, токсоплазмоз и др.) или другой этиологии (поствакцинальный, лекарственная реакция, курение, тимома, «стрессорный» лимфоцитоз).

Диагноз ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ устанавливают на основании патолого-анатомического исследования с применением иммуногистохимических методов биопсийного или операционного материала. В части случаев необходимо проведение молекулярно-биологических и генетических тестов. Цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов является дополнительным методом исследования и не может служить достаточным основанием для диагноза лимфомы и ее нозологической верификации.

При первичном обследовании пациента во всех случаях проводится гистологическое и иммуногистохимическое исследование материала инцизионной или эксцизионной биопсии патологического очага или операционного материала при обязательном предоставлении врачу-патологоанатому выписки из амбулаторной карты/истории болезни пациента. Пунктировать лимфатические узлы для аспирации клеточной взвеси не следует. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах, тяжесть состояния пациента) при обосновании невозможности выполнения эксцизионной биопсии (отраженном в медицинской документации), объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью пистолетной («кор»-) биопсии. Пригодным для исследования является биоптат диаметром не менее 16 G, при длине опухолевого инфильтрата в ткани не менее 1,5 см. Объем иммуногистохимического исследования определяет врач-патологоанатом при гистологическом изучении материала. Разделение материала между различными лабораториями категорически недопустимо. Протокол атолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала должен содержать:

1. Макроскопическое описание материала, присланного для исследования; при исследовании готовых блоков и микропрепаратов в протоколе должны быть указаны количество и идентификационные номера всех присланных объектов.
2. Гистологическое описание лимфомы с указанием типа роста (диффузный, нодулярный и т. п.), характеристики клеточного состава (мелкие, крупные клетки, полиморфный состав, анапластическая, бластная/бластоидная морфология, наличие многоядерных форм, характеристика ядер), наличия реактивных и резидуальных компонентов.
3. Результаты иммуногистохимического исследования с указанием использованных антител и подробностей окрашивания, указывающих на специфический характер реакции (например, окрашивание ядер в реакциях с антителами к TdT, BCL-6, Cyclin D1; цитоплазмы – в реакциях на CD79a; гранулярная цитоплазматическая реакция – цитотоксические молекулы; окрашивание цитоплазмы или мембраны – в реакциях с антителами к CD3, тяжелым или легким цепям иммуноглобулинов; мембраны – в реакциях на CD20, CD10), интенсивность, особенности иммуногистоархитектоники. Представление результатов иммуногистохимических тестов только в виде «крестов» («плюсов») и перечня антител недопустимо.
4. Заключение, сформулированное в соответствии с действующей редакцией классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей (ВОЗ, 2017 г.).

Обязательным компонентом определения распространенности опухолевого процесса (стадии) является гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. В процессе первичного обследования рекомендуется выполнять биопсию билатерально.

Цитологическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) не заменяет патолого-анатомическое исследование трепанобиоптата.

При наличии в общем анализе крови или миелограмме лимфоцитоза, независимо от числа лейкоцитов, а также при преобладании лимфоидных клеточных элементов, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях необходимо выполнить иммунофенотипирование методом проточной цитометрии. Проточная цитометрия позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для анализа методом проточной цитометрии могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т. д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.

При определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.

При рецидиве или прогрессировании заболевания обязательно выполнение повторной биопсии и патолого-анатомического исследования пораженных лимфатических узлов или экстранодальных очагов. Повторная биопсия также показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии. Проведение повторной биопсии патологического очага является обязательным при первично-резистентном течении или рецидиве заболевания в целях подтверждения диагноза или верификации опухолевой трансформации, а также исключения второй опухоли, инфекционного процесса.

Повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга выполняются для плановой оценки результатов лечения и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки. Аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений миелопоэза. У пациентов с поражением костного мозга цитологическое исследование пунктата для оценки изменений объема опухолевой инфильтрации не всегда информативно.

 

7.2 Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом

Морфологический субстрат ДВКЛ представлен центробластами, иммунобластами, клетками с многодольчатыми ядрами, клетками с полиморфными/анаплазированными ядрами в различных количественных соотношениях, что определяет морфологический вариант опухоли: центробластный, иммунобластный (>90% опухолевых клеток с морфологией иммунобластов), анапластический.

Иммунофенотип опухоли характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов CD20, CD19, CD79a, PAX-5 (мономорфная интенсивная ядерная экспрессия), CD45 и отсутствием экспрессии CD3. CD30 (мембранная +/- dot-like реакция) может быть экспрессирован частью опухолевых клеток. CD5-позитивная ДВКЛ встречается примерно в 10% наблюдений. В этих случаях необходимо иммуногистохимическое исследование с антителами к Cyclin D1 для исключения полиморфноклеточного/бластоидного варианта лимфомы из клеток мантии. Вместе с тем, до 20% ДВКЛ могут экспрессировать Cyclin D1 (часть опухолевых клеток, слабая по интенсивности ядерная реакция).

ДВКЛ, как правило, характеризуется высокой митотической и пролиферативной активностью. Индекс пролиферации (по Ki-67) колеблется в широком диапазоне от 40% до 90%, в отдельных наблюдениях превышает 90%.

Изучение профиля экспрессии генов позволяет идентифицировать молекулярные подтипы ДВКЛ, что может иметь прогностическое значение: благоприятным признается GCB (герминоклеточный) подтип, неблагоприятным – АВС подтип (из активированных В-клеток). С помощью иммуногистохимического алгоритма с использованием суррогатных маркеров CD10, ВCL-6, MUM.1 (алгоритм Hans, 2004; рис. 7.2.1) или CD10, BCL-6, FOXP1 (алгоритм Visco-Young, 2012; рис. 7.2.2) могут быть выделены иммуногистохимические подгруппы ДВКЛ (GCB и non-GCB типы), коррелирующие с профилем экспрессии генов.

 

Рисунок 7.2.1

Диагностический алгоритм Hans, 2004

 

 

 

Рисунок 7.2.2

Диагностический алгоритм Visco-Young, 2012

 

Для выявления случаев ДВКЛ с неблагоприятным прогнозом, требующих интенсификации терапии, классификация ВОЗ рекомендует исследовать наличие/отсутствие коэкспрессии c-Myc (учитывается при окрашивании более 40% клеток) и BCL-2 (более 50% клеток).

В диагностический алгоритм целесообразно включить определение перестройки гена MYC – ДВКЛ с реаранжировкой MYC встречается в около 10% случаев.

Если ткань опухоли, имеющая структуру ДВКЛ, содержит очаги некроза, участки ангиоцентрического роста, крупные одно-, двуядерные клетки с крупными ядрышками, напоминающие клетки Ходжкина и Рид-Штернберга, признаки плазмоцитоидной дифференцировки, необходимо включить в спектр дифференциальной диагностики EBV-позитивную ДВКЛ. Рекомендуется использовать панель маркеров: CD20, CD30, EBV-LMP, однако диагностика этой лимфомы часто невозможна без выявления малых РНК вируса Эпштейна-Барр – EBER(методом гибридизации in situ). При EBV+ ДВКЛ практически все крупные опухолевые клетки (>90%) мономорфно экспрессируют EBER (ISH).

В целом, в спектре ДВКЛ (по классификации ВОЗ 2017 г.) опухолевый пролиферат с морфологией центробластов и/или иммунобластов может соответствовать по крайней мере 13 нозологическим формам лимфом:

• ДВКЛ, неуточненная
• ДВКЛ, богатая Т-клетками и/или гистиоцитами
• Первичная кожная ДВКЛ, leg type
• Первичная ДВКЛ ЦНС
• Фибрин-ассоциированная ДВКЛ
• ДВКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением
• ДВКЛ, EBV+, неуточненная
• Плазмобластная лимфома
• В-клеточная крупноклеточная лимфома, ALK+
• Внутрисосудистая В-клеточная крупноклеточная лимфома
• Первичная медиастинальная (тимическая) В-клеточная крупноклеточная лимфома
• ДВКЛ, HHV+, неуточненная
• В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с реаранжировками MYC и BCL-2 и/или BCL-6.

Нозологическая форма устанавливается с учетом клинико-анамнестических данных, локализации опухолевого поражения, на основе детального морфологического, расширенного ИГХ-исследования, с использованием в ряде случаев молекулярных тестов.

Лимфома Беркитта (ЛБ) представляет собой В-клеточную лимфому с диффузным ростом мономорфных клеток среднего размера с округлыми ядрами, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, выраженными морфологическими признаками апоптоза. Типична картина «звездного неба» (макрофаги с фрагментами апоптозных телец в цитоплазме).

Опухоль имеет иммунофенотип CD20+, CD10+, CD38+, BCL-6+, BCL-2-, CD44-, TdT-, CD3-, EBER (ISH)-/+. Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток (по Ki-67) приближается к 100%. В редких случаях часть опухолевых клеток слабо экспрессирует BCL-2 (цитоплазматическая реакция). Экспрессия MUM.1 (ядерная реакция) часто ассоциирована с наличием инфекции HIV и EBV.

Диагноз ЛБ требует обязательного проведения цитогенетического/FISH исследования для выявления транслокации c-myc/IgH, и исключения реаранжировок генов BCL-2, BCL-6.

Признаком, свидетельствующим о высокой вероятности реаранжировки гена с-MYC, является экспрессия белка c-MYC (клон Y69/EP121) в 100% опухолевых клеток с интенсивным ядерным окрашиванием.

В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности встречается в виде

1. В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности с реаранжировками MYC, BCL-2 и/или BCL-6
2. В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности, неуточненной

В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности в классификации ВОЗ 2017 г. заменила «В-клеточную лимфому, неклассифицируемую, занимающую промежуточное положение между диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и лимфомой Беркитта».

В отличие от классификации ВОЗ 2008 г., из этой группы исключены фолликулярная лимфома с трансформацией в В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности с реаранжировками MYC, BCL-2, а также лимфобластная лимфома, TdT+ с реаранжировками MYC, BCL-2.

Диагностика В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности с реаранжировками MYC, BCL-2 и/или BCL-6 невозможна без выявления указанных реаранжировок. Необходимо учитывать, что изолированная реаранжировка MYC является одним из диагностических признаков лимфомы Беркитта, а также может встречаться при других лимфомах: диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме (5-10% наблюдений), плазмобластной лимфоме (примерно в 50%), В-лимфобластной лимфоме TdT+.

Субстрат этой опухоли может напоминать ЛБ, иметь черты ЛБ и ДВКЛ, может иметь бластоидный вид, напоминая бластоидный вариант лимфомы из клеток мантии или лимфобластную лимфому, а также соответствовать диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме. Диагностические иммунофенотипические признаки отсутствуют.

Опухоли с морфологическими/иммунофенотипическими чертами лимфомы Беркитта и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы («промежуточного типа») или с бластоидной морфологией, но без указанных реаранжировок классифицируются как В-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности, неуточненные (NOS).

Если опухоль имеет «промежуточную» морфологию, но полностью соответствует иммунофенотипу и генотипу лимфомы Беркитта, она диагностируется как лимфома Беркитта.

 

7.3 Стадирование агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом

Стадирование ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (табл. 7.3.1).  Данная классификация не применима для ПЛЦНС. Диагноз ПЛЦНС формулируется с указанием локализации очага поражения без указания стадии.

Таблица 7.3.1. Стадирование лимфом по Ann Arbor (модификация Лугано, 2014) [165]:

Стадия	Поражение лимфоузлов	Экстранодальное поражение
Стадия I	Вовлечение одного ЛУ или одной группы ЛУ	Локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани без поражения ЛУ
Стадия II	Вовлечение ≥ 2 групп ЛУ по одну сторону диафрагмы Стадия II bulky – стадия II c массивным поражением ЛУ	Локализованное поражение экстралимфатического органа или ткани + поражение регионарных ЛУ по одну сторону диафрагмы
Стадия III	Вовлечение ЛУ по обе стороны диафрагмы или вовлечение ЛУ выше диафрагмы с поражением селезенки
Стадия IV	Диффузное или диссеминированное поражение экстралимфатического органа или ткани с/без вовлечения ЛУ либо поражение экстранодального органа или ткани + поражение нерегионарных ЛУ

 

Для определения распространенности опухолевого процесса используется стадирование по S.B. Murphy(аналогично – St. Jude)

I стадия:

• одна локальная экстранодальная или нодальная, за исключением медиастинальной, абдоминальной или эпидуральной локализации

II стадия:

• одна экстранодальная опухоль с поражением региональных лимфоузлов

• две и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы

• две одиночные экстранодальные опухоли с/без поражения региональных лимфоузлов по одну сторону диафрагмы

• первичная опухоль желудочно-кишечного тракта, локализованная в илеоцекальной области с/без поражения мезентериальных лимфоузлов

• исключаются медиастинальные, абдоминальные и эпидуральные опухоли

IIR – резецированная опухоль (макроскопически полностью удалена)

IINR – не резецированная опухоль (макроскопически не полностью удалена)

III стадия: 

• две одиночные экстранодальные опухоли по обе стороны диафрагмы

• две и более областей лимфоузлов по обе стороны диафрагмы

• все первичные внутригрудные опухоли (медиастинальные, плевральные)

• все обширные внутрибрюшные опухоли (нерезектабельные)

• все параспинальные и эпидуральные опухоли вне зависимости от других мест поражения

IV стадия:

• любая из перечисленных выше локализаций опухоли с инициальным поражением центральной нервной системы и/или костного мозга (бласты <25%) и/или мультифокальным поражением скелета

Лимфома/лейкоз Беркитта (Стадия IV-ОЛЛ по типу L3):

• в костном мозге >25% опухолевых клеток

 

7.4 Определение групп риска ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ у взрослых пациентов

Для анализа индивидуального риска раннего прогрессирования используются международный прогностический индекс IPI (для всей популяции пациентов – табл. 7.4.1 [166], и скорректированный по возрасту aаIPI (для пациентов моложе 60 лет – табл. 7.4.2 [167], которые не потеряли своего значения в условиях современных программ лечения.

 

Таблица 7.4.1. Международный прогностический индекс (IPI)  

Категория риска	Кол-во факторов риска*	Ожидаемая 3-летняя общая выживаемость, %
Низкий	0-1	91 (89-94)1
Низкий промежуточный	2	81 (73–86)
Высокий промежуточный	3	65 (58–73)
Высокий	4-5	59 (49–69)
*Факторы риска: Возраст старше 60 лет ECOG ≥2 Повышение ЛДГ Стадия III-IV >1 экстранодальной зоны поражения

____________________________________________

1По данным различных клинических исследований.

 

Таблица 7.4.2 Международный прогностический индекс, скорректированный по возрасту для пациентов моложе 60 лет (ааIPI)

Категория риска	Кол-во факторов риска*	Ожидаемая 3-летняя общая выживаемость, %
Низкий	0	98 (96–100)
Низкий промежуточный	1	92 (87–95)
Высокий промежуточный	2	75(66–82)
Высокий	3
*Факторы риска: ECOG ≥2 Повышение ЛДГ Стадия III-IV

 

Прогностические модели типа R-IPI (пересмотренный в эру ритуксимаба) или Е-IPI (шкала для пожилых) тестированы на меньшем числе пациентов и могут рассматриваться в качестве дополнительных прогностических конструкций.

 

Также существует шкала CNS–IPI для пациентов с ДВКЛ, отражающая риск развития рецидива/прогрессирования с поражением ЦНС

Категория риска	Кол-во факторов риска*	Риск вовлечения ЦНС в рецидиве/прогрессировании  в течение 2 лет
Низкий	0-1	Менее  5 %
промежуточный	2-3	Менее  5%
Высокий	4-6	Более 10%
*Факторы риска: Возраст более 60 лет Повышенный уровень лактадгедигрогеназы в крови ECOG статус выше 1 Распространенные стадии (III или IV) Более чем один очаг экстранодального поражения Вовлечение почек и/или надпочечников

 

В соответствии с приведенной прогностической моделью высокий риск поражения ЦНС в рецидиве ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ имеют пациенты с 4-6 прогностическими факторами, а также пациенты с ВИЧ- ассоциированной лимфомой, лимфомой яичка, лимфомой высокой степени злокачественности с транслокацией MYC, BCL-2 и/или BCL-6, лимфомой высокой степени злокачественности, неклассифицируемой, или ДВКЛ с вовлечением почек или надпочечников. Недавно получены данные о том, что стадия IЕ ДВКЛ с поражением молочных желез является потенциальным фактором риска для вовлечения ЦНС.

 

7.5 Определение групп риска ДВКЛ, ПМВКЛ, ЛБ у пациентов моложе 18 лет

При лечении пациентов моложе 18 лет с ДВКЛ выбор рукава протокола группы BFM основывается на определении группы риска пациента:

RG1 – стадия I-II R; первичная опухоль макроскопически полностью удалена.

RG2 – стадия II NR-III; первичная опухоль не удалена или удалена не полностью:

1. только экстраабдоминальное поражение;
2. интраабдоминальная локализация, если показатель ЛДГ до начала ПХТ после инициальной операции не превышает удвоенных нормальных значений.

RG3,4 – стадия II NR, III, IV; первичная опухоль не удалена или удалена не полностью, и имеет место хотя бы один из нижеперечисленных признаков:

1. при абдоминальном поражении увеличение ЛДГ более, чем в 2 раза от возрастной нормы перед началом ПХТ после оперативного вмешательства (биопсия или удаление опухоли);
2. поражение ЦНС;
3. поражение костного мозга;
4. мультифокальное поражение костей;
5. B-ОЛ (> 25% бластов в костном мозге).

 

7.6 Оценка ответа на лечение при лимфомах

Оценка ответа на лечение проводится в соответствии с обновленными критериями, предложенными Международной рабочей группой по лимфомам в 2007 году [140].

Полная ремиссия (ПР):

1. Полное исчезновение всех проявлений заболевания, в том числе выявляемых при помощи лабораторных и лучевых методов диагностики, а также клинических симптомов, если они имели место до начала лечения.
2. Размеры лимфатических узлов:
3. ≤ 1,5см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были больше 1,5 см
4. ≤ 1,0см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были 1,5 – 1,1см
5. Печень, селезенка, если были увеличены до начала лечения, не пальпируются, по данным лучевых методов объемные образования в них не выявляются.
6. Костный мозг без признаков опухолевого поражения. Если результат морфологического исследования костного мозга неоднозначный, наличие или отсутствие поражения должно определяться иммуногистохимически.

Для ДВКЛ ПР считается подтвержденной, если достигнутый эффект сохраняется не менее 3 месяцев или констатируется дальнейшее улучшение.

Неуверенная полная ремиссия (ПРн) констатируется только у пациентов, которым не выполнялась ПЭТ-КТ для оценки эффекта:

1. Остаточные изменения, выявляемые только при помощи лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных объемных образований в месте массивного опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения опухоли более чем на 75% от исходных размеров по сумме двух наибольших её диаметров. Эти остаточные изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3 месяцев.
2. По другим показателям – соответствие критериям полной ремиссии.

Частичная ремиссия (ЧР):

1. Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов (лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не менее чем на 50%. Если размеры пораженных очагов менее 3см по наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны уменьшиться не менее, чем на 50% по наибольшему диаметру. При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см, достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в двух перпендикулярных направлениях. При наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения, они обязательно должны учитываться при измерении.
2. Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков увеличения какого-либо из ранее диагностированных очагов поражения.
3. В случае исходного поражения костного мозга, статус костного мозга для определения ЧР не значим. Однако при сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после завершения лечения, обязательно уточнение характеристики опухолевых клеток. Пациенты с исходным поражением костного мозга, у которых после завершения лечения клинически диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или костный мозг не может быть оценен, относятся к ЧР.

Стабилизация

Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.

Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или стабилизации)

1. Появление новых очагов (увеличение лимфатических узлов или объемных образований экстранодальных локализаций) более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после завершения лечения, вне зависимости от изменения размеров других очагов поражения.
2. Увеличение как минимум одного уже известного очага более чем на 25% от минимального. Для очагов менее 1 см в наибольшем измерении – увеличение до 1,5 см и более.

Ответ на лечение при ПЛЦНС должен оцениваться в соответствии с Международными рекомендациями 2005 г. [168]

 

Таблица 7.6.1 Международные критерии ответа на терапию ПЛЦНС.

Ответ на терапию	Визуализация структур мозга	Прием глюкокортикоидов	Результаты проверки зрения	Результат цитологии ликвора
Полный ответ	Нет накопления контраста	Нет	Норма	Негативный
Неподтвержден ный полный ответ	Нет накопления контраста	Любая	Норма	Негативный
	Минимальное отклонение от нормы	Любая	Небольшие нарушения в пигментном эпителии сетчатки	Негативный
Частичный ответ	Уменьшение размеров опухоли на 50%	Не имеет значения	Небольшие нарушения в пигментном эпителии сетчатки или норма	Негативный
	Нет накопления контраста	Не имеет значения	Уменьшение клеток в стекловидном теле или инфильтрации сетчатки	Сохраняется патология или подозрение на патологию
Прогрессирова ние заболевания	Увеличение размеров опухоли на 25% Новые очаги заболевания (ЦНС или другие лок.)	Не имеет значения	Рецидив или новое поражение глаз	Рецидив или появление принаковпоражения

Следует отметить, что на момент установления полного ответа пациент не должен принимать какие-либокортикостероиды для системного применения в течение двух недель. Редкие исключения возможны в случае, если пациент получает кортикостероиды для системного применения в связи с другим заболеванием (например, пангипопитуитаризм). Повторное офтальмологическое обследование не требуется у пациентов без признаков окулярной лимфомы исходно или без развития окулярных симптомов в последующий период. Пациентам без значительных патологических изменений состава цереброспинальной жидкости в исходном периоде не требуется проведение анализа цереброспинальной жидкости повторно при условии отсутствия отсроченных симптомов лептоменингиальной диссеминации.

 

7.7 Лучевая терапия при ДВКЛ

Лучевая терапия у первичных пациентов с ДВККЛ является, как правило, компонентом комбинированного иммуно-химиолучевого лечения, используется с целью консолидации ремиссии, достигнутой в результате проведения лекарственной терапии. Параметры лучевой терапии определяются в зависимости от первичной распространенности процесса – поражения лимфатических узлов, вовлечения и локализации экстранодальных очагов, объема остаточной опухоли.  Объем облучения ограничен чаще всего исходно визуализируемыми лимфатическими узлами и экстранодальными очагами (involved sites). Определение исходных очагов поражения должно осуществляться с использованием контрастируемой компьютерной томографии, позитронно-эмиссионной томографии. Данные исследования должны проводиться и после завершения медикаментозного лечения для определения объема и СОД предстоящего облучения. Используемая в настоящее время технология планирования (3Д, 4Д) позволяет более точно определять границы опухоли и, соответственно, уменьшать размеры полей облучения.

При ДВКЛ I, II, III cтадий, когда поражение ограничено лимфатическими узлами, а лучевая терапия используется для консолидации ремиссии, целесообразно применение объема облучения вовлеченных мест (ISRT). При отсутствии полной регрессии опухоли может быть использовано дополнительно локальное облучение (“буст”). При планировании облучения медицинским физиком должны быть рассчитаны гистограмма “доза-объем” и вероятность осложнений со стороны нормальных тканей, которые должны быть учтены радиотерапевтом при принятии окончательного плана облучения.

Дистанционную лучевую терапию целесообразно осуществлять на линейном ускорителе электронов. Режим облучения – традиционный, один раз в день, 5 раз в неделю. Разовая очаговая доза – 1,8-2,0 Гр. Суммарная очаговая доза, как правило, 30 Гр.

Лучевую терапию следует начинать через 2-4 недели после завершения иммунохимио- или химиотерапии.

7.8. Инфузионная терапия у пациентов с агрессивными лимфомами 

Виды инфузионных растворов

Кристаллоиды и коллоиды – два основных типа растворов, которые используются для ИТ в медицине. Кристаллоиды (АТХ B05BB – растворы, влияющие на водно-электролитный баланс) – это растворы солей и глюкозы, которые могут легко премещаться за пределы сосудистого русла посредством диффузии в отличие от коллоидов, представляющие собой растворы крупных молекул (гидроксиэтилкрахмала** (ГЭК), альбумина человека**), благодаря которым после инфузии преимущественно остаются в русле и увеличивают коллоидно-осмотическое давление, тем самым удерживая жидкость в просвете сосуда. Однако коллоидные растворы (АТХ В05АА – кровезаменители и препараты плазмы крови, в частности растворы ГЭК** первого и второго поколения) обладают более широким спектром побочных эффектов: нефротоксичность, способность вызывать гипокоагуляцию. Поэтому высокая способность удерживать жидкость в сосудистом русле в сочетании с потенциальной опасностью у коллоидов против низкой коллоидно-осмотической способности и относительной безопасности кристаллоидов являются предметом спора в выборе наилучшего типа раствора для инфузии. Но коллоиды и кристаллоиды не являются взаимоисключающими растворами, а используются в различных клинических ситуациях. Преимущественно для поддерживающей ИТ и при коррекции дегидратации в результате потери жидкости с перспирацией, лихорадкой, диареей, когда обезвоживаются все жидкостные пространства организма (сосудистое русло, интерстиций, внутриклеточная жидкость) используют сбалансированные кристаллоидные растворы. В экстренных ситуациях, например при массивном кровотечении (гиповолемия), когда требуется быстрое восполнение объема циркулирующей крови для поддержания гемодинамики и, соответственно, доставки кислорода тканям, используют комбинацию коллоидных и кристаллоидных растворов.

Изотонический 0,9% раствор натрия хлорида** (0,9% NaCl), который исторически принято было называть физиологическим, таковым не является. Это связано с его высокой концентрацией ионов натрия 154 ммоль/л и хлорида 154 ммоль/л, что выше, чем в плазме здорового человека (см. таб. 1), и с отсутствием буфера. Поэтому инфузия изотонического раствора хлорида натрия может привести к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу с развитием хлорид-индуцированного спазма почечных капилляров с последующей острой почечной недостаточностью [169,170].

Введение 1000 мл 0,9% натрия хлорида** увеличивает объем плазмы на 275 мл, а интерстициальной жидкости на 875 мл,  суммарно 1100 мл  (на 100 мл больше за счет диффузии воды из внутриклеточного пространства в интерстиций под действием концентрационного градиента, который создается ионами Na).   Принимая во внимание побочные эффекты, следует избегать использования 0,9% NaCl для ИТ и применять его в качестве растворителя для фармакологических препаратов.

Сбалансированные кристаллоидные растворы  (АТХ B05BB – Растворы, влияющие на водно-электролитный баланс (таб.1)) обладают меньшим количеством побочных эффектов за счет снижения концентрации ионов натрия и добавления буфера в раствор, что частично решает проблемы периферических отеков: низкая концентрация ионов натрия в растворе не создает градиент для диффузии воды из внутриклеточного пространства, как это происходит при использовании 0,9% натрия хлорида, а находящийся в растворе  буфер предотвращает развитие ацидоза. Однако натрия лактата раствор сложный [Калия хлорид+Кальция хлорид+Натрия хлорид+Натрия лактат] является гипоосмолярным – 256 ммоль/л, что делает его непригодным для использования у пациентов с отеком головного мозга. В настоящее время натрия лактата раствор сложный [Калия хлорид+Кальция хлорид+Натрия хлорид+Натрия лактат] успешно применяется для коррекции гипернатриемии, инфузионной терапии во время лечения сепсиса, панкреатита и др.

Следует помнить, что у пациентов с циркуляторным шоком (тканевой гипоксией) и с заболеваниями печени лактат из раствора не будет метаболизироваться в анаэробных условиях до бикарбоната, что может приводить к гиперлактатаемии. Следует ограничивать проведение ИТ натрия лактата раствором сложным [Калия хлорид+Кальция хлорид+Натрия хлорид+Натрия лактат] у пациентов с циркуляторным шоком. Необходимо с осторожностью использовать натрия лактата раствор сложный [Калия хлорид+Кальция хлорид+Натрия хлорид+Натрия лактат] для разведения эритроцитарной массы, так как находящийся в растворе кальций может связать цитрат (антикоагулянт для компонентов крови) и вызвать образование сгустков крови в пакете с компонентами крови.

Современные растворы содержат в себе меньшую концентрацию кальция за счет добавления ионов магния, а в качестве буфера – ацетат. Таким образом, у этих растворов также имеется ряд преимуществ перед изотоническим раствором натрия и натрия лактата раствором сложным [Калия хлорид+Кальция хлорид+Натрия хлорид+Натрия лактат]: более низкая концентрация хлорида уменьшает риск развития гиперхлоремического ацидоза, а применение ацетата в качестве буфера дает возможность применять эти растворы у больных с печеночной недостаточностью и циркуляторным шоком без риска ятрогенной гиперлактатемии. Эти растворы также подходят для проведения регидратации при снижении объема жидкости при диарее, рвоте, лихорадке.

Не рекомендуется использование изотонического раствора натрия хлорида** у пациентов с гиперкалиемией и почечной недостаточностью (например, при синдроме лизиса опухоли) вместо сбалансированных кристаллоидных растворов, несмотря на наличие в составе последних ионов калия, так как ацидоз, возникающий при использовании 0,9% раствора натрия хлорида, может усугубить гиперкалиемию за счет трансклеточного сдвига калия, который происходит для поддержания электронейтральности плазмы во время ацидоза. Введение же сбалансированного кристаллоидного инфузионного раствора с концентрацией калия 4 ммоль/л больному с гиперкалиемией будет уменьшать концентрацию калия в сторону значения концентрации калия в вводимом растворе.

Растворы декстрозы** в настоящее время для инфузионной терапии практически не применяются. Это связано как с побочными эффектами – гипергликемия  и повышение концентрации лактата крови, так и с низкой волемической активностью 5% раствора декстрозы**: при инфузии 1000 мл 5% раствора глюкозы только 100 мл остается в сосудистом русле, объем жидкости в интерстициальном пространстве увеличивается на 250 мл, 650 мл раствора перемещается во внутриклеточное пространство.

 

Таблица 7.8.1. Кристаллоидные растворы (АТХ B05BB – Растворы, влияющие на водно-электролитный баланс)

Компоненты	Плазма	0,9% NaCl**	Натрия лактата раствор сложный [Калия хлорид+Кальция хлорид+Натрия хлорид+Натрия лактат]	Калия хлорид+Магния хлорид+Натрия ацетат+Натрия глюконат+Натрия хлорид
Натрий (ммоль/л)	135-145	154	130	140
Хлорид (ммоль/л)	98-106	154	109	98
Калий (ммоль/л)	3,5-5,0	–	4	5
Кальций (мг/дл)	3,0-4,5	–	4	–
Магний (ммоль/л)	0,7-1,2	–	–	3
Буфер (ммоль/л)	HCO-3 (22-28)	–	Лактат (28)	Ацетат (27) Глюконат (23)
Осмолярность  (мОсм/л)	290	308	273	295

 

Показания к проведению инфузионной терапии

Основные показания для инфузионной терапии у пациентов с агрессивными лимфомами:

• Дегидратация, причинами которой могут быть диарея, перспирация (вследствие лихорадки), рвота, алиментарная недостаточность.
• Гиповолемия или дефицит объема циркулирующей крови (например, при кровотечении у гематологических пациентов).
• Проведение форсированного диуреза для профилактики синдрома лизиса опухоли.
• Проведение терапевтической гемоделюции (для лечения ишемических и тромботических осложнений).
• Коррекция электролитных нарушений.
• Дезинтоксикационная терапия.

 

Выбор инфузионных растворов [171]

Сбалансированные полиэлектролитные растворы применяются для коррекции дегидратации, форсированного диуреза, терапевтической гемоделюции.

Коллоидные растворы (АТХ B05AA – кровезаменители и препараты плазмы крови), используются в сочетании с кристаллоидными для коррекции гиповолемии. Допустимо использовать только кристаллоидные растворы для коррекции гиповолемии легкой степени.

Для разведения лекарственных препаратов используется 0,9% раствор натрия хлорида**, что исключает выпадения солей кальция в приготовленном растворе.

Объем инфузионной терапии определяется клиническими показаниями.

 

Алгоритм действия врача

• Определение показаний для инфузионная терапии.
• Выбор инфузионного раствора в зависимости от показаний.
• Оценка волемического статуса пациента (оценка частоты сердечных сокращений, артериального давления, тургора кожи, влажности слизистых, темпа диуреза и др.). Центральное венозное давление (ЦВД) не является единственным показателем волемического статуса больного и часто может не отражать истинное состояние. Так, у больного с легочной гипертензией и гиповолемией ЦВД может превышать нормальные значения.
• Обеспечение сосудистого доступа. Проведение инфузионной терапии и оценка ее эффекта (частота сердечных сокращений, артериальное давление, тургор кожи, влажность слизистых, темп диуреза и др.).

 

7.9. Применение компонентов донорской крови у гематологических пациентов

Основным медицинским показанием к трансфузии эритроцитов у гематологических пациентов является неадекватная оксигенация органов и тканей и связанный с этим риск осложнений. Переливание донорских тромбоцитов гематологическим пациентам проводят c целью профилактики спонтанных геморрагических осложнений на фоне глубокой тромбоцитопении, индуцированной проведением интенсивной химиотерапии, или с лечебной целью пациентам с уже имеющимися геморрагическими осложнениями. При необходимости восполнения дефицита факторов свертывания универсальным препаратом на сегодняшний день является свежезамороженная плазма (СЗП). Показаниями для ее применения при острой кровопотере являются удлинение хронометрических показателей коагулограммы более чем в 1,8 раз; изолированное снижение уровня одного из факторов свертывания на 20% и более или комплекса факторов на 40% и более. Кроме СЗП для коррекции нарушений гемостаза при острой кровопотере применяются криопреципитат, факторы свертывания крови (B02BD по АТХ классификации), ингибиторы протеаз, ингибиторы фибринолиза (B02A по АТХ классификации). Трансфузии СЗП показаны также для возмещения объема при проведении процедур плазмафереза при гиперлейкоцитозе, Выбор конкретного вида компонента крови для гемотрансфузии (тип эритроцитосодержащего компонента крови, тип концентрата тромбоцитов, тип препарата плазмы) осуществляется лечащим врачом или врачом-трансфузиологом в соответствии с клинической ситуаций и на основании Приказа Минздрава России от 28.10.2020 N 1170н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю “трансфузиология”», Приказа Минздрава России от 20.10.2020 N 1134н «О порядке медицинского обследованияреципиента, проведения проб на индивидуальную совместимость, включая биологическую пробу, при трансфузии донорской крови и (или) ее компонентов», рекомендациями «Клиническое использование эритроцитсодержащих компонентов крови»  (2018 г.), Постановления от 22.06.2019 г. N 797 «Об утверждении правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов и о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации»,  другими нормативными актами.

 

Трансфузии эритроцитосодержащих компонентов крови (ЭСК)

Необходимые исследования до трансфузии

Всем гематологическим пациентам при поступлении в медицинскую организацию необходимо осуществить первичное определение группы крови в клиническом отделении по системе AB0 и резус-принадлежности с внесением результатов определения в медицинскую документацию. После первичного определения группы крови образец крови больного направляется в клинико-диагностическую лабораторию организации, осуществляющей клиническое использование донорской крови и ее компонентов, где проводят следующие подтверждающие исследования, c внесением в медицинскую документацию:

• определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор);
• определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy;
• определение содержания аллоиммунных антител к антигенам гранулоцитов с использованием не менее 3 образцов тест-эритроцитов.

При совпадении результатов определения антигенов эритроцитов Cc, E, Kell, проведенных дважды в организации, осуществляющей клиническое использование донорской крови и ее компонентов, антигены эритроцитов Cc, E, Kell считаются установленными и в дальнейшем не определяются.

Не допускается внесение в медицинскую документацию результатов указанных выше исследований на основании данных медицинской документации, оформленной иными медицинскими организациями, в которых больному ранее была оказана медицинская помощь или проводилось медицинское обследование.

В целях профилактики реакций и осложнений в связи с трансфузией используются ЭСК, идентичные или совместимые по системе AB0, резус-принадлежности и K. При плановых трансфузиях ЭСК дополнительно учитывают совместимость донора и реципиента по антигенам эритроцитов C, c, E, e, СW.

Индивидуальный подбор компонентов крови осуществляется реципиентам, имеющим:

• посттрансфузионные осложнения в анамнезе
• беременность
• рождение детей с гемолитической болезнью новорожденного в анамнезе
• аллоиммунные антитела.

Индивидуальный подбор не отменяет постановку пробы на совместимость на плоскости при комнатной температуре и биологическую пробу врачом, проводящим трансфузию.

При определении показаний к трансфузиям компонентов донорской крови обязательно проводятся следующие лабораторные исследования:

Перед трансфузией клеточных компонентов донорской крови (эритроцитная взвесь, концентрат тромбоцитов) – общий (клинический) анализ крови

Перед трансфузией СЗП, криопреципитата и криосупернатантной плазмы – коагулограмма (ориентировочное исследования системы гемостаза).

 

Показания к переливанию ЭСК

Пациентам с хронической анемией переливание показано при уровне гемоглобина < 60 г/л. В данном случае переливание донорских эритроцитов проводится только для коррекции важнейших симптомов, обусловленных анемией и не поддающихся основной патогенетической терапии.

Пациентам с сепсисом, ишемической болезнью сердца (в том числе, инфарктом миокарда, стенокардией напряжения), миокардитом и другими кардиопатиями трансфузии эритроцитов рекомендованы при уровне гемоглобина < 100 г/л.

Пациентам старше 60 лет трансфузии эритроцитов показаны при уровне гемоглобина < 100 г/л.

Беременным пациенткам с заболеваниями системы крови рекомендовано обеспечивать уровень гемоглобина в крови не менее 80 г/л.

Кровопотеря, составляющая 15—30% от объема циркулирующей крови при наличии предшествующей анемии или сопутствующих кардиологических или пульмонологических заболеваниях.

Уровень гемоглобина ниже 70—90 г/л при активном кровотечении.

Уровень гемоглобина < 100 г/л у пациентов с черепно-мозговой травмой, субарахноидальным кровоизлиянием, хронической дыхательной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, кардиохирургических пациентов, пожилых пациентов.

Рекомендуется соблюдение формулы 1:1:1, обозначающей должное соотношение эритроцитов, СЗП и тромбоцитов.

 

Трансфузии концентрата тромбоцитов

Считается, что пороговый уровень тромбоцитов у пациентов в стационаре, при котором проводятся профилактические трансфузии концентрата тромбоцитов, составляет 10х109/л при условии отсутствия факторов риска кровотечения. Для амбулаторных пациентов это значение может быть увеличено. Медицинские манипуляции, например установка центрального венозного катетера (ЦВК), являются условием к проведению профилактических трансфузий концентрата тромбоцитов при количестве тромбоцитов в периферической крови 20-30х109/л и ниже, а перед люмбальной пункцией или объемной операцией пороговый уровень тромбоцитов повышается до 50х109/л.

При некоторых гематологических заболеваниях, ассоциированных с повышенным риском геморрагических осложнений, пороговый уровень тромбоцитов должен быть увеличен. У беременных пациенток с опухолевыми гематологическими заболеваниями пороговый уровень тромбоцитов составляет 30х109/л.

Переливание тромбоцитов не показано при тромбоцитопении иммунного генеза, за исключением случаев, когда оно необходимо по жизненным показаниям при развившемся кровотечении. При тромбоцитопатиях трансфузия тромбоцитов также рутинно не показана, и осуществляется только в неотложных ситуациях: при массивных кровотечениях, операциях, родах.

Показания к переливанию концентрата тромбоцитов с профилактической целью приведены в табл. 7.9.1.

 

Таблица 7.9.1. Показания к переливанию концентрата тромбоцитов

Показание	Количество тромбоцитов в периферической крови	Примечания
Во время или после химиотерапии, в период миелотоксического агранулоцитоза	Менее 20 х 109/л	При синдроме повышенного потребления тромбоцитов* данный порог необходимо повысить
Установка ЦВК	Менее 30 х 109/л	–
Люмбальная пункция	Менее 50 х 109/л	–
Объемные операции и малообъемные инвазивные вмешательства	Менее 50 х 109/л	Помимо профилактической трансфузии, необходимо резервирование концентрата тромбоцитов для проведения операции. Доза определяется массой тела пациента, а количество трансфузий — объемом операции
Беременные	Менее 30 х 109/л	–
Пациенты с ОПЛ	Менее 50 х 109/л	–
ДВС-синдром	Менее 50 х 109/л	Как часть основной терапии ДВС- синдрома

* Сепсис, пульмонологические заболевания, лихорадка.

 

Наличие у пациента геморрагического синдрома — прямое показание к переливанию концентрата тромбоцитов независимо от лабораторных показателей. Оценка тяжести геморрагического синдрома проводится по шкале ВОЗ (табл. 7.9.2).

 

Таблица 7.9.2. Шкала кровотечений по ВОЗ

1 степень (не требует трансфузии)

Кровоточивость кожи и слизистых, включая полость рта Петехии менее 2 мм Пурпура менее 2,54 см в диаметре Экхимозы (очаги менее 10 см в диаметре) Ротоглоточные кровотечения Кровоизлияния в конъюнктиву Носовые кровотечения продолжительностью менее 1 часа, не требующие вмешательства Аномальные ациклические маточные кровотечения (менее двух прокладок в сутки)

2 степень (в основном не требуют трансфузии)

Экхимозы (более 10 см в диаметре) Гематомы Носовые кровотечения продолжительностью более 1 часа или требующие тампонады Кровоизлияния в сетчатку без ухудшения зрения Аномальные ациклические маточные кровотечения (более двух прокладок в сутки) Мелена, рвота с кровью, кровохарканье, гематурия, стул с кровью Кровотечения после инвазивных вмешательств, мышечно-суставные кровоизлияния

3 степень (требуют трансфузии)

Мелена Рвота с кровью Кровохарканье Гематурия, включая непрекращающееся кровотечение без свертывания Аномальные маточные кровотечения Стул с кровью Носовое кровотечение Ротоглоточное кровотечение Кровотечения после инвазивных вмешательств, мышечно-суставные кровоизлияния или кровоизлияния в мягкие ткани

4 степень (требуют трансфузии)

Кровоизлияния в сетчатку с нарушением зрения Нефатальные кровоизлияния в ЦНС с неврологической симптоматикой Фатальные кровотечения вне зависимости от источника

 

Расчет дозы концентрата тромбоцитов для трансфузий

Количество концентрата тромбоцитов для трансфузии необходимо использовать из расчета 50-70 х 109тромбоцитов на 10 кг массы тела реципиента или 200-250 х 109 тромбоцитов на 1 м2 поверхности тела реципиента.

Оптимальная доза для лечебных трансфузий — спорный вопрос; на основании общего консенсуса, терапевтические трансфузии должны увеличить количество тромбоцитов до уровня, обеспечивающего адекватный гемостаз.

 

Критерии эффективности трансфузий концентрата тромбоцитов

Клиническими критериями эффективности трансфузии концентрата тромбоцитов являются прекращение или уменьшение выраженности спонтанной кровоточивости, отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых.

Лабораторными критериями эффективности переливания тромбоцитов являются увеличение количества циркулирующих тромбоцитов — абсолютный прирост тромбоцитов (АПТ) или скорректированный прирост тромбоцитов (СПТ) через 1 час и 18-24 ч после окончания трансфузии, а также показатели максимальной амплитуды на тромбоэластограмме.

Трансфузию считают эффективной, если абсолютный прирост тромбоцитов через 1 час составил 10х109/л от исходного уровня. Для стандартизации оценки эффективности трансфузий скорректированный прирост тромбоцитов рассчитывается по формуле и выражается в расчетных единицах (РЕ): СПТ = (АПТ х площадь поверхности тела, м2) / количество перелитых тромбоцитов х 1011.

Трансфузию считают эффективной, если СПТ через 1 час составил > 7,5 РЕ, а СПТ через 24 ч > 4,5 РЕ. В случае неэффективности трансфузий необходимо определить возможные причины. При возникновении рефрактерности к трансфузиям или наличия в анамнезе посттрансфузионных реакций и осложнений показан индивидуальный подбор тромбоцитов донора, применение плазмафереза.

 

Трансфузии СЗП

Показания к переливанию СЗП:

• Экстренная реверсия действия антагонистов витамина К (группа В01АА по АТХ классификации); переливают СЗП из расчета 5-8 мл/кг.
• Коррекция геморрагического синдрома при увеличении (> 1,5 раз по сравнению с нормой) протромбинового времени или АЧТВ.
• Возмещение объема при проведении плазмафереза.
• Показания к переливанию криопреципитата
• Гипофибриногенемия (< 1 г/л).
• Периоперационный период или массивные кровотечения при уровне фибриногена < 1,5 г/л.

Расчетная доза криопреципитата составляет 1 ед на 5 кг массы тела пациента или 15—20 ед при массе тела 70 кг. В 1 единице содержится: фибриногена не менее 140 мг, FVIII — не менее 70 МЕ.

 

Качество компонентов крови, применяемых при сопроводительной терапии гематологических пациентов

При гематологических заболеваниях с известными показаниями к неоднократным трансфузиям компонентов крови (лейкозы, лимфомы, миелодиспластические синдромы, апластическая анемия и др), с целью профилактики нежелательных реакций и осложнений, связанных с трансфузиями, рекомендуется использование компонентов крови со следующими характеристиками:

• лейкоредуцированные — содержание лейкоцитов в дозе переливаемой среды снижено до 1 х 106 клеток;
• облученные эритроциты и тромбоциты (гамма-излучение или рентегновское излучение в дозе 25-50 Гр);
• ограничение использования донорской плазмы путем использования взвешивающих растворов для эритроцитов;
• после исследования донорской крови на маркеры вирусных инфекций посредством молекулярно-биологических методов.

С целью повышения безопасности трансфузий дополнительно могут применяться следующие технологии:

• инактивация патогенов в концентрате тромбоцитов;
• применение добавочных растворов для замещения донорской плазмы в концентрате тромбоцитов;
• расширение спектра тестируемых маркеров вирусных инфекций (цитомегаловирус, вирус гепатита B, T-лимфотропный вирус человека и другие).

Основные реакции и осложнения, связанные с трансфузией приведены в табл. 7.9.3.

 

Таблица 7.9.3. Основные реакции и осложнения, связанные с трансфузией (переливанием) компонентов донорской крови

Реакция (осложнение)	Причина	Лечение	Обязательные и дополнительные лабораторные и инструментальные исследования*
Острая сердечно-сосудистая недостаточность, отек легких (синдром TACO, от transfusion associated circulatory overload)	Перегрузка объемом	Симптоматическая терапия отека легких
Острое обусловленное трансфузией повреждение легких (синдром TRALI, от transfusion-related acute lung injury)	Наличие донорских антилейкоцитарных антител в крови реципиента	Глюкокортикоиды Симптоматическая терапия отека легких	Обязательные: прицельная рентгенография органов грудной клетки Дополнительные: определение содержания антилейкоцитарных антител, определение содержания антител к цитоплазме нейтрофилов в крови
Одышка, связанная с трансфузией (синдром TAD, от transfusion-associated dyspnea)	Острый респираторный дистресс-синдром, развивающийся в течение 24 часов после трансфузии	Симптоматическая терапия
Аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок и др.)	Крапивница: наличие антител к белкам плазмы	Антигистаминные средства системного действия (клемастин, 2%, 2 мг, или другой препарат с аналогичным действием)
	Анафилактический шок: первичный иммунодефицит IgA у реципиента	Противошоковая терапия	Дополнительные: оценка уровня сывороточного IgA у реципиента
Пострансфузионная артериальная гипотония (HTR, от post-transfusion hypotension)	Сосудистая реакция, обусловленная выбросом брадикинина	Симптоматическая терапия, в тяжелых случаях — применение кардиотонических препаратов (исключая сердечные гликозиды)
Гипертермическая (фебрильная) негемолитическая реакция (FNHTR, от febrile non-hemolytic transfusion reaction)	Секреция цитокинов иммунокомпетентными клетками, сопровождающаяся повышением температуры тела реципиента выше 38С	Антигистаминные средства системного действия (клемастин 2%, 2 мг, или другой препарат с аналогичным действием) Наркотические анальгетики Глюкокортикоиды	Обязательные: микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность; Дополнительные: определение содержания антилейкоцитарных антител, определение содержания антитромбоцитарных антител, определение содержания антител к цитоплазме нейтрофилов в крови
Острый гемолиз(AHTR, от acute hemolytic transfusion reaction)	Иммунная реакция: наличие у реципиента антител к аллоантигенам эритроцитов донора (ABO, резус-фактор и другая несовместимость)	Глюкокортикоиды Форсированный диурез  проводится до купирования клинических проявлений гемолиза Контроль АД, ЦВД, объема и цвет мочи При неэффективности консервативной терапии или анурии —плазмаферез и гемодиализ	Обязательные: исследование уровня свободного гемоглобина в плазме крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, обнаружение гемоглобина в моче, определение гемосидерина в моче Дополнительные: прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса)
	Неиммунная реакция: разрушение эритроцитов донора вследствие нарушения температурного режима или сроков хранения, несоблюдения правил подготовки к переливанию, смешивания с гипотоническим или гипертоническим растворами		Обязательные: исследование уровня свободного гемоглобина в плазме крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, обнаружение гемоглобина в моче, определение гемосидерина в моче
Отсроченный гемолиз(DHTR, от delayed hemolytic transfusion reaction)	Внутриклеточный (тканевый) гемолиз в результате трансфузии несовместимых по аллоантигенам эритроцитов донора Аллоиммунизация отмечается в период от 24 часов до 28 дней после трансфузии	Глюкокортикоиды Форсированный диурез; проводится до купирования клинических проявлений гемолиза Контроль АД, ЦВД, объема и цвет мочи При неэффективности консервативной терапии или анурии —плазмаферез и гемодиализ	Обязательные: исследование уровня свободного гемоглобина в плазме крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, обнаружение гемоглобина в моче, определение гемосидерина в моче; прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса)
Отсроченная серологическая трансфузионная реакция (DSTR, от delayed serologic transfusion reaction)	Непосредственно после трансфузии признаки гемолиза отсутствуют; в срок от 24 ч до 28 дней после трансфузии у реципиента выявляются новые антиэритроцитарные аллоантитела		Обязательные: прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса)
Посттрансфузионная реакция «трансплантат против хозяина» (TA-GVHD, от transfusion-associated graft-versus-host-disease)	Введение иммунокомпетентных клеток донора (T-лимфоцитов) иммунокомпрометированному реципиенту приводит к их пролиферации и дифференцировке в организме реципиента, что вызывает повреждение клеток реципиента, экспрессирующих HLA-антигены I и II классов (кожа, ЖКТ, печень, селезенка, костный мозг) Характерны кожная эритема, диарея, поражение печени с гепатомегалией Синдром может развиваться в сроки от 2 дней до 6 недель после трансфузии	Глюкокортикоиды	Обязательные: общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический общетерапевтический (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза,  свободный и связанный билирубин), коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала кожи (при наличии кожной эритемы) Дополнительные: молекулярно-генетическое исследование химеризма кроветворения после неродственной трансплантации костного мозга, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)
Пострансфузионная пурпура (PTP, от post-transfusion purpura)	Образование антител к тромбоцитам или лейкоцитам (анти-HLA, анти-HPA) через 5—12 дней после трансфузии, проявляющееся выраженной тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом	Глюкокортикоиды	Обязательные: общий (клинический) анализ крови, определение содержания антилейкоцитарных антител Дополнительные: определение содержания антитромбоцитарных антител
Другие	Септический шок при переливании инфицированного компонента крови	Антибактериальная терапия широкого спектра действия, противошоковая терапия	Обязательные: Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность
	Перегрузка железом (гемосидероз) органов в результате множественных переливаний эритроцитов	Железосвязывающие препараты (деферазирокс**, 15—20 мг/кг или другой препарат с аналогичным действием)	Обязательные: исследование уровня ферритина в крови определение уровня ферритина в сыворотке (не должен превышать 1000 мкг/л)

* Контейнер с компонентом крови, при трансфузии которого возникла реакция или осложнение, передается в установленном порядке для оценки параметров качества и безопасности.

 

Степень тяжести посттрансфузионных реакции и осложнений можно определить по шкале, приведенной в табл. 7.9.4.

 

Таблица 7.9.4. Шкала степени тяжести реакции или осложнения

Категория	Определение
0	Реакции и осложнений нет
1	Легкой степени: температура < 38C, другие незначительные симптомы, без долгосрочных патологических последствий. Не требует терапевтического вмешательства
2	Средней степени: симптомы, требующие терапевтического вмешательства, стабильные гемодинамические и вентиляционные показатели, возможны долгосрочные последствия (например, аллосенсибилизация в качестве причины рефрактерности к трансфузиям)
3	Тяжелой степени (непосредственная угроза жизни реципиента): нестабильные гемодинамические и вентиляционные показатели
4	Смерть от осложнения, выявленного в первые 24 часов после трансфузии

 

Премедикация перед проведением трансфузии компонентов донорской крови

Для профилактики нежелательных реакций на трансфузию при неоднократном проведении трансфузий компонентов крови может потребоваться премедикация. Алгоритм выбора премедикации перед проведением трансфузии компонентов донорской крови приведен в табл. 7.9.5.

 

Таблица 7.9.5. Выбор премедикации перед проведением трансфузии компонентов донорской крови

Вид реакции или осложнения, связанный с переливанием донорской крови и/или её компонентов, зафиксированных при предыдущих трансфузиях	Наименование компонента донорской крови, показанного для предстоящей трансфузии	Премедикация перед предстоящей трансфузией
А. Пациент без трансфузий донорской крови и/или её компонентов в анамнезе
–	Любой компонент донорской крови	10 мл 10% #кальция глюконата** в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [172]
Б. Пациент с трансфузией донорской крови и/или её компонентов без реакций или осложнений в анамнезе*
–	Любой компонент донорской крови	10 мл 10% #кальция глюконата** в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [172]
В. Пациент с трансфузией донорской крови и/или её компонентов с реакциями или осложнениями на в анамнезе
Аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок и др.) в зависимости от степени тяжести
Аллергические реакции легкой степени	Любой компонент донорской крови	10 мл 10% кальция глюконата** в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно
Аллергические реакции средней тяжести (протекающие без нарушений гемодинамических и вентиляционных показателей)	Компонент донорской крови, вызвавший реакцию ранее	10 мл 10% кальция глюконата** и 2 мл клемастина 1 мг/мл (либо 1 мл дифенгидрамина** 10 мг/мл, либо 1 мл хлоропирамина** 20 мг/мл) в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно
	Другие компоненты донорской крови (не вызывавшие реакции ранее)	10 мл 10% кальция глюконата** в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно
Тяжелые аллергические реакции (протекающие с нарушением гемодинамических и вентиляционных показателей)	Любой компонент донорской крови	10 мл 10% кальция глюконата** и 2 мл клемастина 1 мг/мл (либо 1 мл дифенгидрамина** 10 мг/мл, либо 1 мл хлоропирамина** 20 мг/мл) в 100 мл 0,9% раствора NaCl в/в капельно. Возможно разовое применение глюкокортикоидов следует соотнести потенциальные риски и ожидаемую пользу). Уменьшение скорости трансфузии.
Однократная гипертермическая фебрильная негемолитическая реакция (ФНР) в анамнезе
Однократная ФНР в анамнезе	Любой компонент донорской крови	10 мл 10% #кальция глюконата** в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]
Многократные (≥2) гипертермические фебрильные негемолитические реакции (ФНР) в анамнезе
Протекающие без потрясающего озноба	Компонент донорской крови, вызвавший реакцию ранее	10 мл 10% #кальция глюконата** и 2 мл #клемастина 1 мг/мл (либо 1 мл #дифенгидрамина** 10 мг/мл, либо 1 мл #хлоропирамина** 20 мг/мл) в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]. При сохраняющихся ФНР, несмотря на добавление антигистаминных средств системного действия препаратов, дополнительно за 60 минут до трансфузии ввести 250-650 мг #парацетамола в 250 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173](не рекомендовано у пациентов с нейтропенией, глубокой тромбоцитопенией).
	Другие компоненты донорской крови (не вызывавшие реакции ранее)	10 мл 10% #кальция глюконата** в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]
Протекающие с потрясающим ознобом	Компонент донорской крови, вызвавший реакцию ранее	10 мл 10% #кальция глюконата** и 2 мл #клемастина 1 мг/мл (либо 1 мл #дифенгидрамина** 10 мг/мл, либо 1 мл #хлоропирамина** 20 мг/мл) в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]. В случае сохранения тяжелых реакций возможно дополнительное введение 0,5-1 мл 2% тримеперидина** в 100 мл 0,9% раствора NaCl в/в капельно (до или параллельно с трансфузией). Возможно разовое применение глюкокортикоидов** (следует соотнести потенциальные риски и ожидаемую пользу). Уменьшение скорости трансфузии.
	Другие компоненты донорской крови (не вызывавшие реакции ранее)	10 мл 10% #кальция глюконата** и 2 мл #клемастина 1 мг/мл (либо 1 мл #дифенгидрамина** 10 мг/мл, либо 1 мл #хлоропирамина 20 мг/мл) в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]
Отсроченная серологическая трансфузионная реакция: установленное наличие антиэритроцитарных антител: положительная непрямая проба Кумбса при определении индивидуальной совместимости крови донора и реципиента в лаборатории иммуногематологии или если таковая не проводилась, ЛИБО предполагаемое – при эритроцитарном химеризме
Отсроченная серологическая трансфузионная реакция	Любой компонент донорской крови	10 мл 10% #кальция глюконата** в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173].
Острый или отсроченный иммунный гемолиз
Гемолиз в анамнезе (клинических признаков гемолиза в настоящее время нет)	Любой компонент донорской крови	10 мл 10% #кальция глюконата** в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]
Активный гемолиз (признаки гемолиза сохраняются)	Эритроцитсодержащие компоненты донорской крови	10 мл 10% #кальция глюконата** в 250-500 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]. При высоком риске дальнейшего усиления иммунного гемолиза следует индивидуально рассмотреть возможность введения глюкокортикоидов.
	Концентрат тромбоцитов, свежезамороженная плазма, криопреципитат, криосупернатант	10 мл 10% #кальция глюконата** в 500 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]
Посттрансфузионная болезнь «трансплантат против хозяина»
Посттрансфузионная болезнь «трансплантат против хозяина»	Любой компонент донорской крови	10 мл 10% #кальция глюконата** в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]
Посттрансфузионная пурпура: наличие антилейкоцитарных и (или) специфических антитромбоцитарных антител, рефрактерность к трансфузиям тромбоцитсодержащих сред
Посттрансфузионная пурпура	Индивидуально подобранный концентрат тромбоцитов методом адгезии на твердой фазе / в лимфоцитотоксическом тесте	10 мл 10% #кальция глюконата** и 2 мл #клемастина 1 мг/мл (либо 1 мл #дифенгидрамина** 10 мг/мл, либо 1 мл #хлоропирамина** 20 мг/мл) в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]
	Концентрат тромбоцитов с невозможностью проведения индивидуального подбора	10 мл 10% #кальция глюконата** и 2 мл #клемастина 1 мг/мл (либо 1 мл #дифенгидрамина** 10 мг/мл, либо 1 мл #хлоропирамина** 20 мг/мл) в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]. Индивидуально рассмотреть возможность разового введения глюкокортикоидов с целью снижения дальнейшей аллоиммунизации и уменьшения выраженности возможной посттрансфузионной реакции или осложнений на данную трансфузию (следует соотнести потенциальные риски и ожидаемую пользу).
	Другие компоненты донорской крови	10 мл 10% #кальция глюконата** в 100 мл 0,9% раствора NaCl** в/в капельно [173]

* Предшествующие реакции и осложнения, связанные с трансфузией донорской крови и (или) ее компонентов, не влияющие на объем последующей премедикации при проведении трансфузионной терапии:

• иммунные:
• обусловленное трансфузией острое повреждение легких
• обусловленная трансфузией одышка
• неиммунные:
• обусловленная трансфузией циркуляторная перегрузка
• посттрансфузионная гипертензия
• острый неиммунный гемолиз
• септический шок
• хроническая перегрузка железом

Решение вопроса о введении глюкокортикоидов и выбор дозы зависит от выраженности посттрансфузионной реакции или осложнения в анамнезе, степени тяжести сопутствующей патологии – инфекционные осложнения (особенно в период глубокой нейтропении), сахарный диабет, артериальная гипертензия и другие. Глюкокортикоиды в эквивалентных дозировках, применяемые в качестве премедикации перед трансфузией: 10-50 мг преднизолона**, либо 2-6 мг дексаметазона**, либо 25-100 мг гидрокортизона**, либо 62,5-250 мг метилпреднизолона**.

 

Лечебный плазмаферез в терапии рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов

Если с помощью индивидуального подбора донорских тромбоцитов не удаётся получить достаточный прирост тромбоцитов и клинический эффект от трансфузий концентрата тромбоцитов, то для улучшения эффективности индивидуального подбора пары «донор-реципиент» к терапии добавляют процедуры плазмафереза (ПА). В основе развивающейся рефрактерности к трансфузиям концентрата тромбоцитов лежит аллосенсибилизация реципиента лейкоцитарными и тромбоцитарными антигенами донорских клеток крови. В этом случае целью проведения ПА является уменьшение концентрации циркулирующих аллоантител и иммунных комплексов.

Для преодоления рефрактерности к трансфузиям концентрата тромбоцитов в большинстве случаев достаточно провести 5-6 процедур (от 2 до 15 процедур) ПА в сочетании с индивидуальным подбором тромбоцитов.

ПА проводятся 2-3 раза в неделю с интервалом 2-3 дня.

Объём удаляемой плазмы: за одну процедуру удаляется 0,5 ОЦП, в среднем 1500 мл (1000-2000 мл).

С целью предупреждения дополнительной аллоиммунизации антигенами донорских клеток крови и белками донорской плазмы замещение объёма удалённой плазмы проводится 5%, 10%, 20% раствором альбумина человека** и раствором натрия хлорида** 0,9%.

Соотношение раствора 5% альбумина человека** и раствора натрия хлорида** 0,9% 1:1 при уровне общего белка ≥ 65г/л:

• альбумин человека** 5% – (500мл-1000мл) в среднем 800 мл;
• раствор натрия хлорида** 0,9% в среднем 800 мл (500-1000 мл).

 

Методические аспекты проведения ПА при тромбоцитопении, рефрактерной к трансфузиям концентрата тромбоцитов:

При наличии глубокой тромбоцитопении (≤ 20х109/л) перед началом проведения процедуры ПА необходимо провести трансфузию 4-6 доз тромбоцитов, заказать концентрат тромбоцитов для трансфузии после окончания процедуры ПА.

После проведённой процедуры ПА уровень общего белка плазмы должен быть ≥ 50 г/л; если уровень общего белка плазмы будет меньше, то требуется дополнительное введение альбумина.

После каждых 2-3 процедур ПА необходим контроль уровня сывороточного белка и коагулограммы для исключения дефицита факторов свёртывания крови и развития геморрагического синдрома. При сохранении дефицита факторов свёртывания крови замещение объёма удалённой плазмы надо проводить СЗП + раствором5% альбумина человека** и раствором натрия хлорида** 0,9%.

Соотношение СЗП + раствора 5% альбумина человека** и раствора натрия хлорида** 0,9% 1:1 при уровне общего белка ≥ 65 г/л:

• СЗП – в среднем 500 мл (500-1000 мл);
• Альбумин человека** 5% 200-300мл (10-15 г);
• Раствор натрия хлорида 0,9% в среднем 800 мл (500-1000 мл).

Соотношение СЗП + раствора 5% альбумина и раствора натрия хлорида** 0,9% составляет 2:1 при уровне общего белка  ≤ 55г/л:

• СЗП – в среднем 800 мл (500-1000 мл);
• Альбумин человека** 5% 200-300 мл (10-15 г);
• Раствор натрия хлорида** 0,9% – в среднем 500мл (500-1000мл).

 

7.10. Протоколы выполнения аспирационного и биопсийного исследования костного мозга

Пункционное (стернальная пункция, аспирация костного мозга) и биопсийное (трепанобиопсия, биопсия костного мозга) исследования костного мозга — это диагностические методы, позволяющие получить образец тканей костного мозга из грудины или костей таза, путем аспирации и чрескожной трепанобиопсии.

С помощью аспирационной биопсии (пункции) получают образцы костного мозга для морфологической оценки клеточного состава и, при необходимости, дополнительных исследований – иммунофенотипический анализ методом проточной цитометрии, цитогенетические, молекулярные и другие исследования. Биопсия костного мозга (трепанобиопсия) дополнительно позволяет получить при гистологическом исследовании более подробную информацию о клеточности костного мозга, его морфологическом составе, особенностях стромы, детально охарактеризовать клеточные популяции, в том числе, с помощью иммуногистохимического исследования.

Процедуры аспирационного и биопсийного исследования костного мозга являются рутинными и проводятся в амбулаторных и стационарных условиях. Для выполнения пункции костного мозга применяются одноразовые или многоразовые стерилизуемые иглы. Трепанобиопсия костного мозга выполняется одноразовой или многоразовой стерелизуемой иглой Jamshidi или иглой сходной с ней конструкции.

При выполнении процедур взятия костного мозга для исследований редко возможны осложнения. Так, частота возникновения осложнений биопсии костного мозга по данным Британского общества гематологов за период 7 лет (1995-2001 гг.) составила 0,05% (26 / 54890, в том числе, 2 фатальных – сепсис, массивное кровотечение). В спектре осложнений наиболее частыми были: кровотечения (в том числе развитие массивных ретроперитонеальных гематом), поломка инструмента, инфекционные осложнения. Факторами риска развития кровотечения являлись проводимая больному терапия антикоагулянтами и антиагрегантами, миелопролиферативный или миелодиспластический синдромы, сопровождающиеся дисфункцией тромбоцитов, коагулологические нарушения, тромбоцитопения.

 

Показания к выполнению пункционного (аспирационного) исследования костного мозга [174]:

• дифференциальная диагностика онкогематологических заболеваний
• оценка состояния миелопоэза при цитопении (одно-, двухростковой или панцитопении) невыясненной этиологии
• оценка состояния миелопоэза при наличии незрелых клеток в периферической крови, особенно бластов;
• дифференциальная диагностика при лихорадке неясного генеза в сочетании с увеличением размеров селезенки и/или лимфоузлов или без их увеличения;
• мониторинг эффективности лечения заболеваний системы крови;
• оценка восстановления гемопоэза после трансплантации гемопоэтический стволовых клеток (ТГСК);

При невозможности получить при пункции костного мозга адекватный диагностический материал («сухой» аспират), после повторной попытки показано выполнение трепанобиопсии костного мозга с приготовление отпечатков трепанобиоптата.

 

Показания к выполнению биопсийного исследования костного мозга (трепанобиопсии) [174]:

• диагностика и определение распространенности (стадии) при первичной диагностике и/или при рецидиве заболевания, а также оценка эффективности терапии при  различных онкогематологических заболеваниях;
• мониторинг эффективности лечения или оценки прогрессирования заболеваний системы крови;
• оценка миелопоэза до и после выполнения трансплантации костного мозга / гемопоэтических стволовых клеток (ТКМ / ТГСК);
• Оценка состояния миелопоэза при цитопении, тромбоцитозе, лейкоцитозе, анемии, изменениях состава лейкоцитов (лейкоцитарная формула), и для диагностики перегрузки железом.

 

Противопоказания для выполнения биопсийного исследования костного мозга [174]

Аспирация костного мозга и биопсия не имеют абсолютных противопоказаний, но могут быть относительные противопоказания, связанные с общим состоянием пациента:

• Раневая поверхность кожи и подлежащих тканей с признаками воспаления в месте проведения процедуры.
• Тромбоцитопения и другие коагулопатии, геморрагический синдром (выполнение процедуры возможно после купирования нарушений гемостаза и коррекции тромбоцитопении).
• При терапии антикоагулянтами и антиагрегантами, перед выполнением процедуры должны учитываться показатели коагулологических тестов.
• Наличие признаков резорбции кости в месте проведения процедуры.

При соматически тяжелом состоянии пациента и повышенном риске развития осложнений при амбулаторном проведении процедуры, трепанобиопсию возможно выполнить в условиях стационара.

 

Возможные технические трудности выполнения пункционного и биопсийного исследований костного мозга [174]

• Плохое качество инструментария.
• Избыточный вес больного или большая толщина подкожно-жировой клетчатки и анатомические особенности строения грудной клетки и костей таза.
• Остеопороз.
• Фиброз стромы.

 

Возможные осложнения пункционного и биопсийного исследований костного мозга и способы их профилактики [174]

• Кровотечение (раннее и/или отсроченное), особенно при тромбоцитопении и/или наличии нарушений свертывания крови.
• Инфекция, особенно в условиях иммунодефицита и нейтропении.
• Длительный болевой синдром и дискомфорт в месте биопсии.
• Переломы кости.
• Поломка инструмента.
• Сквозное ранение органов средостения при выполнение стернальной пункции.
• Анафилактические реакции (на анестетики).

 

При выполнении стернальной пункции, из-за тонкой структуры кости грудины в области пункции (толщина ~ 1 см у взрослых), возможно сквозное проникновение в средостение с возможным повреждением органов средостения и развитием медиастинита, пневмоторакса, травмы и тампонады сердца. Для профилактики данного осложнения необходимо использовать стернальные иглы с ограничителем.

Ряд осложнений может быть обусловлен некоторыми анатомическими особенностями больного. Так у больных с ожирением выше вероятность развития осложнений, также осложнять проведение процедуры могут сопутствующие заболевания, влияющие на плотность костной ткани (например, остеопороз и резорбция кости). Для минимизации риска развития локальных и генерализованных инфекций необходимо использовать только стерильный инструмент и строго соблюдать все правила асептики и антисептики. Основными способами профилактики геморрагических осложнений является коррекция тромбоцитопении и коагулологических нарушений перед выполнением процедуры и контроль параметров гемостаза и состояния больного в раннем периоде после биопсии. При своевременном грамотном вмешательстве осложнения процедур исследования костного мозга (пункция, биопсия) курабельны.

При развитии осложнений биопсийного исследования необходимо связаться с врачом, выполнившим процедуру, тактика терапии осложнения должна быть согласована с врачом-гематологом.

 

Односторонняя и двусторонняя биопсия подвздошной кости

Выполнение двусторонней биопсии подвздошной кости увеличивает вероятность выявления очаговых поражений костного мозга при подозрении на метастатическое поражение при солидных опухолях, лимфопролиферативных заболеваниях, которые при односторонней биопсии могут быть не выявлены. Выполнение билатерального биопсийного исследования костного мозга также показано для более детальной оценки клеточности и наличия фиброза стромы при диагностике апластической анемии и миелодиспластических синдромов [175].

Выполнение одностороннего биопсийного исследования подвздошной кости считался достаточным в большинстве случаев при множественной миеломе и хронических миелопролиферативных заболеваниях.

В настоящее время, с учетом применения в диагностике и стадировании лимфом ПЭТ, с возможностью оценки ПЭТ-позитивного вовлечения костной ткани, указывающего на наличие поражения костного мозга, билатеральная биопсия при лимфомах, возможно, будет выполняться реже.

 

Необходимая документация

Перед началом выполнения процедуры пациенту (доверенному лицу или опекуну) врач объясняет показания для ее выполнения, ожидаемые результаты и возможные осложнения и риски (включая риск инфицирования, кровотечения, болевого синдрома, образования рубцов и вероятность получения неинформативного материала), отвечает на возникающие у больного вопросы. После этого пациент (доверенное лицо или опекун) подписывает информированное согласие, которое прилагается к медицинской документации и протоколу выполнения процедуры. Факт выполнения процедуры фиксируется в процедурном журнале за подписью врача, выполнявшего процедуру с указанием даты, времени, вида и локуса биопсийного исследования и возникших осложнений процедуры.

 

Техника выполнения пункции (аспирации) костного мозга из грудины (стернальной пункции) [174]

Врач перед началом выполнения процедуры обязательно выясняет наличие и вид аллергических реакций на лекарственные средства, включая анестетики, перечень принимаемых больным препаратов (антикоагулянты и антиагреганты), наличие сопутствующих заболеваний, остеопороза. При невозможности выполнения местной анестезии пункция может быть выполнена как без анестезии, так и под общей анестезией.

Тромбоцитопения не является противопоказанием для проведения пункции костного мозга, однако при наличии развернутого геморрагического синдрома желательно предварительно выполнить заместительные трансфузии тромбоконцентратов и, при необходимости, свежезамороженной плазмы и/или криопреципитата.

Аспирация костного мозга может выполняться из области рукоятки грудины или тела грудины на уровне III—IV ребра, избегая область сочленения рукоятки и тела грудины (по методу Аринкина), или из гребня подвздошной кости.

При выполнении стернальной пункции (по методу Аринкина) больного укладывают на манипуляционный стол на спину. Для облегчения выполнения процедуры можно приподнять грудную клетку, поместив под лопатки больного валик.

При применении инфильтрационной анестезии выполняется обезболивание кожи («лимонная корочка») с дальнейшей послойной инфильтративной анестезией вплоть до надкостницы и под надкостницу — 2,0% раствором лидокаина** или 0,25—0,5% раствором прокаина** (анестетик выбирается с учетом аллергологического анамнеза) 1,0—2,0 мл. Использование 10% лидокаина** недопустимо для местной анестезии ввиду возможности некротизирования тканей.

Пункция костного мозга выполняется иглой Кассирского или иглой сходной с ней конструкции.

Ограничитель устанавливается с учетом возраста, выраженности подкожно-жировой клетчатки пациента из расчета, чтобы игла, пройдя мягкие ткани, продвинулась на 5 мм. При этом конец иглы, проколов наружную пластинку грудины, окажется в полости грудины.

Игла направляется перпендикулярно поверхности кости и вкалывается быстрым и четким движением на уровне одного из межреберий (I—III). Это момент ощущается врачом как «провал».

Игла должна быть неподвижно фиксирована в грудине.

После извлечения мандрена к игле присоединяют шприц и производят аспирацию костного мозга.

Из полученного пунктата готовят мазки и направляют материал на различные исследования.

Первые 0,5 мл костномозговой взвеси используют для приготовления мазков, которые направляются на:

• цитологическое исследование;
• цитохимическое исследование.

При необходимости остальную костномозговую взвесь помещают:

• в пробирки с консервантом ЭДТА для проведения исследований:
• иммунофенотипическое исследование;
• молекулярное исследование (методом ПЦР).
• в пробирки с литиевой солью гепарина для цитогенетического (кариологического) исследования.

После окончания процедуры аспирации иглу извлекают из грудины и на место пункции накладывают асептическую повязку.

Возможно приготовление гистологического препарата из аспирата костного мозга («крошка») – это так называемый clot (сверток, сгусток) аспирата, содержащий частицы костного мозга. Сформировавшийся сгусток помещают в 10% раствор формалина и направляют на гистологическое исследование, которое может быть выполнено в более короткие сроки, чем исследование трепанобиоптата, поскольку не требует выполнения декальцинации кости.

 

Техника выполнения процедуры трепанобиопсии костного мозга [174]

Во время проведения процедуры врач должен комментировать все свои действия и предупреждать пациента обо всех ощущениях, которые могут ее сопровождать.

Врач перед началом выполнения процедуры обязательно выясняет наличие и вид аллергических реакций на лекарственные средства, включая анестетики, перечень принимаемых препаратов (антитромботические средства и ангиагреганты, кроме гепарина), наличие сопутствующих заболеваний, остеопороза. При невозможности выполнения местной анестезии трепанобиопсия может быть выполнена под общей анестезией.

При наличии тромбоцитопении, коагулологических нарушений и геморрагического синдрома перед началом процедуры необходимо выполнить трансфузии тромбоконцентратов и скорректировать коагулологические нарушения трансфузиями СЗП и/или криопреципитата.

Трепанобиопсия костного мозга выполняется иглой Jamshidi — цилиндрической иглой длиной не более 15 см, дистальная часть которой имеет коническое сужение наружного контура и внутренней полости. Игла заканчивается остро заточенным срезом. Внутрь иглы помещается стилет-обтуратор, имеющий срез, плоскость которого совпадает со срезом иглы Jamshidi.

Трепанобиопсию проводят в области задней верхней ости правой и/или левой подвздошных костей (spina iliaca posterior superior). В особых случаях (см. ниже) — в области передней верхней ости правой и/или левой подвздошных костей.

Пациента располагают в одном из положений:

• лежа на животе;
• сидя спиной к врачу, туловище несколько приведено к бедрам, для упора на колени можно положить подушку, ноги пациента стоят на скамейке;
• лежа на боку, ноги согнуты в коленях и приведены к груди, спина несколько согнута;
• в исключительных случаях (крайне тяжелое состояние пациента, искусственная вентиляция легких, поздние сроки беременности, ожирение и др.), когда ни одно из этих положений невозможно, манипуляцию выполняют в положении лежа на спине и трепанобиопсию проводят в переднюю верхнюю ость подвздошной кости.

Чаще всего при выполнении трепанобиопсии пациент находится в сознании. При невозможности выполнения местной анестезии пункция может быть выполнена под общей анестезией. В педиатрической практике манипуляцию проводят под наркозом.

Пальпацией гребня задней верхней ости подвздошной кости и крестцово-подвздошного сочленения выполняется выбор места трепанобиопсии.

Обработка кожи растворами антисептиков, как для оперативного вмешательства.

Обезболивание кожи («лимонная корочка») и далее послойная анестезия тканей вплоть до надкостницы и поднадкостнично — 2% раствор лидокаина** или 0,25—0,5% раствор прокаина** (выбранным с учетом аллергологического анамнеза) 4,0—6,0 мл. Использование 10% лидокаина** недопустимо для местной анестезии ввиду возможности некротизирования тканей.

Анестезия наступает не ранее через 1 мин после инфильтрации надкостницы раствором анестетика.

Выполняют разрез кожи длиной около 3 мм скальпелем с узким лезвием, однако возможно прохождение кожи и тканей до надкостницы иглой для трепанобиопсии с вставленным стилетом-обтуратором без выполнения кожного разреза.

Через кожный разрез / прокол вводят иглу Jamshidi со стилетом-обтуратором, зафиксированным внутри иглы, и продвигают сквозь мягкие ткани до надкостницы. Игла вращательно-поступательными движениями с некоторым усилием должна быть направлена с небольшим отклонением латерально и кзади. Одноразовые иглы исключительно острые и не требуют прикладывания усилий. Вращательные движения вокруг оси иглы должны совершаться попеременно по и против часовой стрелки не более чем на 120° в ту и другую сторону. Проникновение через кортикальную пластинку воспринимается врачом как ощущение «провала» в ткань меньшей плотности.

После того как кортикальная пластинка пройдена, вынимается из иглы Jamshidi стилет-обтуратор и вращательно-поступательным движением углубляется в кость на 3—4 см. Продвижение иглы Jamshidi в толще губчатой кости может сопровождаться для больного неприятными ощущениями с иррадиацией в бедро, о чем необходимо предупредить пациента.

Для отделения от костного массива столбика, вырезанного иглой и находящегося в ее просвете, его основание необходимо «подрезать». Чтобы это сделать, нужно несколько раз повернуть иглу в одном и другом направлении вокруг оси. Далее иглу медленно извлекают вращательно-поступательными движениями.

После извлечения иглы стержнем-толкателем трепанобиоптат длиной 3—4 см (из передней верхней ости подвздошной кости) и более, иногда до 5–6 см (из задней верхней ости подвздошной кости)  выталкивается в обратном направлении от острия к рукоятке, то есть через отверстие рукоятки инструмента.

После выполнения трепанобиопсии через этот же кожный разрез можно получить аспират костного мозга, пропунктировав заднюю верхнюю ость подвздошной кости в стороне от трепанационного отверстия. Практически все иглы для трепанобиопсии костного мозга имеют со стороны рукоятки коническую втулку, которая позволяет присоединить шприц для создания разрежения в просвете иглы и аспирации костного мозга. Пользоваться иглой Jamshidi для аспирации не очень удобно, лучше применять специальные, более тонкие и короткие иглы. Для этого необходимо через уже существующий разрез кожи пройти аспирационной иглой до кости и, сместив иглу вместе с мягкими тканями, снова выполнить пункцию кортикальной пластинки на некотором удалении (1,5 см) от первого сделанного отверстия, после чего аспирировать костный мозг для исследований, как указано выше.

В случае невозможности получения аспирата костного мозга выполняют отпечатки трепанобиоптата методом «прокатывания» столбика между двумя предметными стеклами.

Столбик трепанобиоптата помещают в емкость с физиологическим раствором или 10% раствором формалина и направляют в лабораторию на гистологическое и, при необходимости, иммуногистохимическое исследования.

По окончании манипуляции на кожу накладывают асептическую повязку (наклейку), рекомендуется приложить хладоэлемент на 10-15мин во избежание образования гематомы.

Пациент должен провести под наблюдением медицинского персонала 2—3 часа после процедуры.

В первые сутки после выполнения трепанобиопсии больному необходимо избегать физических нагрузок и выполнения работ, связанных с повышенным вниманием (в том числе управление автотранспортным средством). Повязку необходимо сохранять в течение 1-2 суток, при необходимости осуществляется замена повязки с обработкой кожи вокруг места биопсии антисептиками. При гигиенических процедурах пациент должен избегать намокания повязки.

На следующий день после выполнения манипуляции медицинскому персоналу необходимо проконтролировать состояние пациента (при выполнении манипуляции в амбулаторных условиях – возможно по телефону).

 

7.11. Обеспечение сосудистого доступа

Обеспечение сосудистого доступа является неотъемлемой составляющей частью современной химиотерапии онкогематологических больных. Через центральный венозный катетер (ЦВК) вводятся химиотерапевтические препараты, корригируются электролитные нарушения, проводится парентеральное питание, осуществляется взятие образцов крови для исследования и т. д.

Выделяют следующие особенности сосудистого доступа в гематологии: необходимость только внутривенного введения многих лекарственных препаратов, массивность инфузионных программ сдавление крупных венозных сосудов увеличенными лимфатическими узлами и/или опухолевой массой, как с внутригрудным, так и с внутрибрюшным поражением, что значительно затрудняет задачу обеспечения сосудистого доступа [152], высокий риск геморрагического синдрома (врожденные и приобретенные коагулопатии, тромбоцитопения), тромбоза, большая продолжительность лечения. В общей сложности, в надежном сосудистом доступе онкогематологические пациенты нуждаются от нескольких месяцев до года, как в стационарных, так и амбулаторных условиях. Использование с этой целью периферического венозного доступа неприемлемо, поскольку большинство вводимых растворов обладает раздражающим действием (везиканты, ирританты, эксфолианты) и экстравазация таких препаратов в подкожную клетчатку может привести к ее некрозу [176]. Помимо этого, у многих больных вследствие проводимой ранее химиотерапии нередко отсутствуют доступные периферические вены.

 

Показания к катетеризации центральных вен.

• ограниченный доступ к периферическим венам,
• необходимость проведения химиотерапии или парентерального питания, массивная инфузионная терапия,
• необходимость мониторинга гемодинамики (центральное венозное давление),
• необходимость мониторинга давления в легочной артерии,
• установка кардиостимулятора,
• необходимость проведения заместительной почечной терапии.

 

Противопоказания к катетеризации центральных вен

• Абсолютные:
• воспаление в планируемом месте доступа
• недавно проведенное оперативное вмешательство в месте доступа
• Относительные
• выраженный геморрагический синдром (вследствие тромбоцитопении, гипофибриногенемии, наследственных или приобретенных коагулопатий).

 

Тромбоцитопения – одна из самых частых причин геморрагического синдрома. Хотя безопасным уровнем для катетеризации мы считаем количество тромбоцитов крови более 20 х 109/л, у ряда пациентов достичь этого порогового уровня не удается вследствие различных причин, например, рефрактерность к трансфузиям. В этих случаях катетеризация центральной вены под контролем ультразвука без использования дилататора, может быть безопасной даже при количестве тромбоцитов менее 20 х 109/л.

Плазменная концентрация фибриногена ассоциируется с геморрагическими осложнениями при установке ЦВК: она значимо ниже у больных с геморрагическими осложнениями, чем без осложнений [177].

 

Типы катетеров

ЦВК – это полая трубка, устанавливаемая в одну из центральных вен. ЦВК изготавливаются из различных материалов, имеют разный диаметр. ЦВК могут быть оснащены клапанами на разных концах, или камерой на проксимальном конце, а также иметь один или несколько просветов, для возможности проведения одновременных инфузий несовместимых между собой растворов.

Нетуннелируемые катетеры

Это полиуретановые устройства длиной от 20 до 30 см и с внешним диаметром до 8 Fr, а в случае с катетером для проведения гемодиализа 12 Fr, которые имплантируются путем чрескожной пункции вены (внутренней ярёмной, подключичной, подмышечной или бедренной вены), с позиционированием дистального конца катетера у кава-атриального соединения. Использование в амбулаторных условиях не рекомендуется, так как риск инфицирования или случайного повреждения/удаления у них выше, по сравнению с другими типами катетеров, вследствие того, что они не туннелированы и удерживаются на месте фиксирующим швом или при помощи устройства бесшовной фиксации на коже у места пункции [178]. Существуют версии катетеров с антимикробными или антисептическими покрытиями. Применение катетеров с покрытием требует дальнейшего изучения, так как не раскрыты вопросы антибиотикорезистентности.

Туннелируемые катетеры

Туннелируемые катетеры – это имплантируемые катетеры, у которых при помощи подкожного туннеля разнесены места пункции вены и выхода на кожу. Внутри туннеля катетер имеет манжету, которая, врастая в окружающие ткани, фиксирует катетер в туннеле и препятствует распространению инфекции [179].

Туннелируемый тип катетера предпочтительнее нетуннелируемого, особенно при необходимости проведения массивной инфузионной терапии в течение более 3 недель, особенно у онкогематологических пациентов [180].

Порт-системы

Полностью имплантируемые венозные устройства доступа используются для обеспечения долгосрочного центрального венозного доступа при проведении химиотерапии, парентерального питания, обеспечения возможности профилактического введения фактора свёртывания при наследственных коагулопатиях, например, гемофилии. Порт-системы полностью скрыты от внешней среды под кожей, их наличие никак не влияет на физическую активность пациентов и считается, что порт-система – это наименее подверженный инфицированию тип ЦВК [181].

В настоящее время существует множество модификаций порт-систем, в т.ч. МРТ совместимые модификации и изделия, обладающие высокой пропускной способностью, позволяющие проводить введение контрастных веществ с использованием автоматических устройств.

Периферически имплантируемые центральные венозные катетеры.

Периферически имплантируемые центральные венозные катетеры (ПИЦВК) – это катетеры для долговременного центрального венозного доступа, которые устанавливают через одну из периферических вен руки в центральную вену. ПИЦВК изготавливаются из силикона или полиуретана, они могут быть одно-, двух- и трехпросветными, их диаметр различный, от 3 Fr до 7 Fr. ПИЦВК используют для проведения терапии (химиотерапия, гемостатическая терапия и т.д.), в среднем, от 6 мес. до 1 года и рассматривают как вариант центрального венозного доступа, который может использоваться как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, как ежедневно, так и периодически, обеспечивая пациенту безопасность и комфорт [182,183]. ПИЦВК имеют ряд преимуществ перед обычными ЦВК. При их установке исключен риск пневмоторакса и гемоторакса, пациенты отмечают больший комфорт, иногда предпочитают по косметическим причинам. Важным преимуществом ПИЦВК является и меньшее количество инфекционных осложнений. ПИЦВК практически незаменимы при наличии выраженного геморрагического синдрома.

Диализные катетеры.

Отдельное место занимают так называемые диализные катетеры, то есть катетеры, которые используются для проведения заместительной почечной терапии, а также процедур плазмафереза и лейкоцитафереза, сбора гемопоэтических стволовых клеток. Связано это с большим диаметром катетера, а также особенностями строения дистального конца катетера. Они устанавливаются на время формирования (“созревания”) фистулы или протеза у больных с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в программном гемодиализе или в качестве единственного сосудистого доступа при наличии тяжелой сердечной недостаточности.

 

Осложнения катетеризации центральных вен

К ранним осложнениям относят возникшие во время проведения манипуляции:

• ранение магистральных артерий,
• развитие гематомы в месте пункции сосуда
• развитие пневмоторакса, гемоторакса,
• ранение грудного лимфатического протока,
• повреждение нервных сплетений,
• неправильная установка катетера

Поздние осложнения, возникающие во время или после эксплуатации катетера, бывают тромботическими, стенотическими и инфекционными.

Под катетер-ассоциированным тромбозом (КАТ) понимают сочетание клинических и инструментальных признаков тромбоза.

Клинические признаки: гиперемия кожи, отек подкожной клетчатки и боль, усиление подкожного сосудистого рисунка на стороне установки катетера, нарушение проходимости катетера, истечение жидкости по каналу катетера при проведении инфузии.

Инструментальные признаки: выявление при УЗИ гиперэхогенного образования в месте установки катетера, полностью или частично перекрывающего просвет сосуда, препятствующее смыканию стенок вен при компрессии датчиком, полное или частичное отсутствие кровотока при УЗИ в допплеровском режиме, появление турбулентного тока крови; дефекты контрастирования сосудов при КТ-ангиографии или прямой ангиографии.

Тромботические осложнения, ассоциированные с ЦВК, можно разделить на три вида:

• «фибриновый чехол»,
• обструкция катетера
• пристеночный или обтурирующий внутрисосудистый тромбоз.

Бессимптомные КАТ более распространены, но их клиническое значение не ясно. Частота выявления КАТ колеблется, по разным данным, от 5% до 12-14% [184,185]. Факторы, предрасполагающие к развитию КАТ, разделяют на три группы:

• связанные с пациентом (пол, возраст, наличие опухолевого заболевания, тромбофилии);
• связанные с катетером (большой диаметр, материал катетера, т.е. «жесткий» катетер);
• связанные с лечением (химиотерапия, парентеральное питание и введение других раздражающих веществ).

Наличие опухолевого заболевания увеличивает риск тромбоза.

Важную роль в формировании КАТ имеет соотношение диаметра катетера к диаметру вены, которое не должно превышать 1/3, иначе происходит дополнительная травма эндотелия [186]. При сравнении силиконовых и полиуретановых катетеров, установленных в вены плеча, значимой разницы в частоте развития КАТ не выявили, но отмечен факт повреждения эндотелия, способствующего развитию тромбоза [187]. Также в патогенезе развития КАТ значимы такие факторы, как травматичность установки катетера, неправильное расположение дистального конца катетера, левостороннее размещение катетера, множественные попытки пункции вены, наличие предшествующих катетеризаций и их количество, а также эпизоды КАИК в анамнезе. Установка ЦВК сопровождается локальным повреждением стенки вены и эндотелия и образованием тромба, с дальнейшим формированием «фибринового» чехла. Одним из факторов развития венозных тромбозов является наличие венозных клапанов, создающих турбулентный поток. Фактором, способствующим возникновению КАТ, является позиционирование ЦВК, поскольку миграция катетера, окклюзия дистального конца катетера венозной стенкой, травма венозной стенки дистальным концом катетера, присасывание к стенке конца катетера во время аспирации образцов крови, а введение раздражающих растворов способствуют травме венозной стенке [188]. ЦВК находятся в непосредственном контакте с внутренней стенкой вен, в результате постоянного движения катетеров, связанного с дыханием, сокращениями сердца, поворотами головы, происходит еще большее повреждение эндотелия. Травма эндотелия усугубляется, если траектория катетера в вене характеризуется одним или несколькими изгибами [189]. В дополнение к травме происходит воспаление интимы как ответ на повреждение, которое приводит к гиперплазии интимы или развитию тромбоза. Пункция левой внутренней яремной вены по сравнению с пункцией правой яремной вены более сложная, так как у 34% пациентов внутренняя яремной вены слева меньше чем правая [190], что особенно важно при диагностике катетерассоциированного стеноза (КАC).

Катетер-ассоциированый стеноз (КАС) – стойкое сужение просвета сосуда, вплоть до полной облитерации, выявляемое при УЗИ в покое и при выполнении функциональных проб, возникшее после катетеризации, связанное или не связанное с КАТ. У онкогематологических пациентов, наряду с вышеуказанными причинами, значительное место в формировании КАТ и КАС занимает проведение химиотерапии [191].

Катетер-ассоциированная инфекция кровотока (КАИК) – выявление положительной гемокультуры в образце крови взятой из катетера на 2 и более часа ранее, чем в образце крови, взятом из периферической вены, рост микроорганизмов при микробиологическом исследовании дистального конца катетера [192].

При применении туннелируемых катетеров могут возникать следующие виды инфицирования:

• Туннельная инфекция – местное воспаление по ходу сформированного туннеля от места выходного отверстия катетера до манжеты или с локализацией только в области фиксации манжеты.
• Инфекция выходного отверстия – местное воспаление, с локализацией только в месте выхода катетера на поверхность кожи.
• Инфекция подкожного кармана – местное воспаление, локализующееся в месте установки камеры порт-системы.

 

Способы контроля дистального конца ЦВК

Электрокардиографический метод

Для контроля положения ЦВК, снабженных штатным электродом, используют эндовенозную электрокардиографию (ЭКГ). Она позволяет позиционировать дистальный конец ЦВК, не увеличивая время установки, по изменениям Р-зубца ЭКГ.

Рентгенологический метод

При установке туннелируемых ЦВК, ПИЦВК, порт-систем, а также в случаях мерцательной аритмии или ритма, навязанного кардиостимулятором, положение дистального конца ЦВК подтверждают рентгенологически:

• на рентгенограмме грудной клетки дистальный конец ЦВК должен был находиться между V и VI грудными позвонками;
• также ориентиром для позиционирования дистального конца ЦВК является правый трахебронхиальный угол, который соответствует верхней границе верхней полой вены. Каваатриальное соединение находится на 3 см ниже этого угла;
• рентгенологическим ориентиром впадения верхней полой вены в правое предсердие также является пересечение дуги правой границы сердца и линии, идущей вдоль правой границы средостения.

 

Обследование пациента, подготовка к манипуляции

Для обеспечения сосудистого доступа необходима консультация врачом-анестезиологом-реаниматологом.

Физикальный осмотр проводится перед катетеризацией на наличие воспалительных и послеоперационных изменений кожи в местах возможной пункции вен, наличие увеличенных и изменённых лимфоузлов, препятствующих катетеризации, наличие усиленного подкожного рисунка вен, наличие клинических проявлений синдрома сдавления верхней полой вены (осиплость голоса, одышка, кашель, невозможность принятия горизонтального положения и т. д.) Уточняются анамнестические данные – количество предшествующих катетеризаций, имели ли место осложнения катетеризации; интенсивность и сроки планируемого лечения, возможные осложнения (неблагоприятные реакции) терапии, возможность применения других методов лечения, например, лучевой терапии.

 

Лабораторная диагностика.

Перед установкой ЦВК необходимо выполнить:

• общий (клинический) анализ крови развернутый
• коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), при необходимости – исследование агрегации тромбоцитов
• определение активности факторов VIII, IX в сыворотке крови – по показаниям
• определение основных групп по системе AB0, определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy, определение антигена D системы Резус (резус-фактор) – если не выполнялось ранее

 

Инструментальная диагностика

Перед выполнением катетеризации необходимо выполнить:

• прицельная рентгенография органов грудной клетки или – предпочтительно – компьютерная томография органов грудной полости (КТ), с внутривенным болюсным контрастированиям (по показаниям)
• ультразвуковая допплерография сосудов
• ЭКГ

Ультразвуковое сопровождение в реальном времени обеспечивает возможность выбора направления иглы при пункции внутренней яремной, аксиллярной, подмышечной или бедренной вены, позволяя тем самым избежать случайного ранение артерии [193].

Использование ультразвукового сопровождения даже при установке ЦВК при тромбоцитопении менее 20х109/л позволяет избежать серьезных геморрагических осложнений.

В настоящее время УЗИ считается «золотым стандартом» при установке центрального венозного катетера с использованием яремного доступа, так как верхняя яремная вена близко прилежит к поверхности кожи, нет мышц, которые бы могли затруднить визуализацию [194]. Помимо этого, правая верхняя яремная вена образует практически прямую линию, что уменьшает травму сосуда и риск возникновения катетер-ассоциированного тромбоза при использовании катетера.

Ультразвуковое сопровождение катетеризации центральных вен не исключает знания анатомии и поверхностных анатомических ориентиров, которые остаются необходимыми для ориентации как иглы, так и самого ультразвукового датчика. Ультразвуковое сопровождение катетеризации позволяет визуализировать не только вену, но и располагающиеся вблизи анатомические структуры.

В случае выявления поражения средостения по данным рентгенологического исследования, а также при клинической картине синдрома сдавления верхней полой вены, перед катетеризацией необходимо выполнение КТ органов грудной клетки с болюсным контрастным усилением для оценки проходимости крупных венозных сосудов, диагностики тромботических осложнений.

 

Профилактика осложнений

Методы профилактики ранних осложнений

• Ультразвуковое сопровождение катетеризации центральных вен с использованием линейного датчика 10 МГц, который обеспечивает поверхность сканирования 20-50 мм и глубину до 80 мм или в допплеровском режиме.
• Пункцию вены осуществляют в режиме постоянной визуализации острия иглы.
• Нарушения гемостаза компенсируются с помощью заместительной терапии компонентами крови.
• Трансфузию концентратов тромбоцитов выполняют при снижении их концентрации в периферической крови ниже 20х109/л из расчета 1 ед. или 0,6х1011 клеток на 10 кг массы тела либо 1 терапевтическая доза (2х1011 клеток) на 1 м2 поверхности тела.
• Трансфузии криопреципитата выполняют при снижении концентрации фибриногена плазмы <1,5 г/л из расчета 1 доза на 5 кг массы тела больного.
• Трансфузии свежезамороженной плазмы проводят для коррекции дефицита факторов свертывания в дозе 10-15 мл/кг для обеспечения концентрации факторов свёртывания на уровне 30%.

Хотя безопасным уровнем для катетеризации мы считаем количество тромбоцитов крови более 20 х 109/л, у ряда пациентов достичь этого порогового уровня не удается вследствие различных причин, например, рефрактерность к трансфузиям. В этих случаях катетеризация центральной вены проводится только под контролем ультразвука.

Методы профилактики поздних осложнений

После окончания использования все катетеры должны быть промыты соответствующим объемом 0,9% раствора NaCl** (табл. 1), а затем закрыты с помощью раствора, создающего «катетерный замок» также в соответствии с объемом катетера. На короткий срок (1-2 сут.) может быть использован «гепариновый замок» (гепарин натрия** в 0,9% растворе NaCl** в концентрации 100 Ед/мл), при закрытии катетера на длительный срок.

В случае перерывов в лечении катетер необходимо промывать 1 раз в 24 часа для нетуннелируемых ЦВК, 1 раз в 7 (10) дней для ПИЦВК и туннелируемых катетеров, 1 раз в 30 дней для порт-систем.

Асептическая повязка накладывается на место выхода катетера на кожу. Частота замены повязки с обязательной обработкой места выхода катетера, в соответствии с общими принципами хирургической обработки, 2 раза в неделю при использовании нетуннелируемых катетеров, 1 раз в неделю для туннелируемых катетеров и ПИЦВК, и при необходимости (таб.1). Предпочтительно использовать прозрачные повязки для возможности ежедневной оценки кожи в месте установки катетера на наличие воспалительных изменений.

 

Таблица 7.11.1. Режимы промывания и закрытия катетеров

Промывание катетера	Введение препаратов	Промывать катетеры необходимо до и после введения лекарственных препаратов и компонентов крови. Использовать болюсное (импульсный режим) промывание 10 мл 0,9% раствора NaCl** для всех внутривенных катетеров (за исключением периферических катетеров, где достаточно 5 мл).
	Парентеральное питание, компоненты крови	После введения в катетер компонентов крови или парентерально питания использовать 20 мл (10 мл х 2) для промывания катетера. Промывать необходимо чередуя импульсный режим и струйное болюсное введение.
Закрытие катетера	Объем	1 мл для периферических катетеров 1,5 мл для катетеров типа MidLine, ПИЦВК, нетуннелируемых ЦВК и туннелируемых ЦВК с небольшим (≤1 мм) внутренним диаметром 2,0-2,5 мл для туннелируемых ЦВК с большим (≥1 мм)внутренним диаметром (в каждый ход), порт систем
	Режимы	Каждые 8-24 ч для кратковременных ЦВК Еженедельно – для туннелируемых ЦВК и ПИЦВК Каждые 6-8 недель для порт-систем

 

Алгоритм действий врача

Манипуляция проводится только при наличии информированного согласия на проведение катетеризации.

1. Физикальный осмотр
2. Выбор типа ЦВК после физикального осмотра, сбора анамнеза, ознакомления с результатами лабораторных и инструментальных методов исследования.
3. Дуплексное сканирование вен в месте планируемой установки ЦВК (определяется диаметр вены, наличие сдавления вен в месте пункции и по ходу установленного ЦВК, тромба в просвете вен, наличие клапанного аппарата и его состоятельность. Устанавливать ЦВК в вену, диаметр которой не превышает 50% диаметра катетера и/или выявлен тромбоз недопустимо).
4. Имплантация ЦВК с обязательным позиционированием дистального конца у кава-атриального соединения в случае катетеризации верхней полой вены и кава-атриального соединения или ниже устья почечных вен при катетеризации нижней половй вены.
5. Закрепление катетера на коже больного у места выхода с использованием шовных материалов или устройств бесшовной фиксации.
6. Наложение асептической повязки.
7. Заполнение протокола катетеризации с обязательным указанием ранних осложнений, количества попыток катетеризации, типа установленного ЦВК.

 

Дополнительные сведения об особенностях выполнения обработки катетера (смена повязки)

При проведении процедуры обработки (перевязки) с ЦВК пациент может сидеть или лежать на спине, рука, на стороне которой в вене находится катетер, расположена вдоль туловища. При применении дополнительных зажимов не катетере снятие заглушки не связано с фазой дыхания. При проведении процедуры с катетером, находящимся в бедренной вене, ножной конец кровати опущен на 25°. Снятие заглушки не связано с фазой дыхания.

При смене повязки у пациентов с чувствительной кожей рекомендуется нанести стерильное барьерное средство для защиты кожи вокруг места установки сосудистого катетера и дождаться полного его высыхания.

Если наблюдается кровоточивость вокруг места входа катетера в первые сутки после его введения, допустимо использование нетканой повязки с впитывающей подушечкой, которая подлежит замене на прозрачную через 24ч.

Замена прозрачных полиуретановых повязок на ЦВК производится каждые 5-7 сут (при условии, что фиксация не нарушена, нет выделений, сохранен обзор).

Визуальный осмотр места установки сосудистого катетера проводить не реже 1 раза в сутки

 

7.12. Лечение гематологического пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии

У пациентов с гематологическими заболеваниями на этапах диагностики, лечения, наблюдения могут развиваться различные критические состояния вследствие разнообразных причин. Одна из наиболее частых причин, приводящих к этому – цитопения, которая возникает в результате опухолевой инфильтрации костного мозга или по причине проводимой химиотерапии, и может осложниться тяжелой инфекцией (пневмония, сепсис и др.) или жизнеугрожающими кровотечениями. Также при лечении впервые диагностированного онкогематологического заболевания может развиться синдром массивного лизиса опухоли, сопровождающейся острой почечной недостаточностью (ОПН), метаболическими нарушениями, острой дыхательной недостаточностью (ОДН). Для лечения этих критических состояний и поддержания жизнеобеспечения требуется перевод пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Интенсивная терапия критических состояний, возникших у пациентов с онкогематологическими заболеваниями во время химиотерапии (ХТ), – это нередко единственный путь к их излечению, в ней нуждается почти четверть больных с гемобластозами, без нее невозможно полноценно реализовать индукционную химиотерапию у больных с жизнеугрожающими состояниями.

Необходимость создания специализированных ОРИТ для гематологических пациентов обусловлена как высокой частотой развития критических осложнений во время индукционных курсов ХТ, так и успешным лечением этих осложнений и последующей благоприятной долгосрочной перспективой при достижении ремиссии заболевания. От 15% до 47% больных онкогематологическими заболеваниями нуждаются в переводе в ОРИТ во время лечения. Наличие критических синдромов и жизнеугрожающих состояний не является противопоказанием для проведения ХТ.

 

В ряде исследований (табл. 7.12.1) определены основные жизнеугрожающие синдромы, при которых требуется перевод больных АА в ОРИТ: ОДН в 30-51% случаев, сепсис и СШ в 8-42%, острая патология ЦНС – в 7-17%, кровотечения – в 1-22%, ОПН – в 3,2-5%. Медиана пребывания в ОРИТ обычно составляет от 3 до 13 суток (0-97). Жизнеугрожающие состояния у этих больных развиваются преимущественно в начале лечения, а стоимость лечения от 2 до 20 раз выше по сравнению со стоимостью лечения пациентов в ОРИТ без онкогематологических заболеваний.

 

Таблица 7.12.1. Причины перевода в ОРИТ пациентов с гемобластозами

Источник	Причины перевода в ОРИТ
	ОДН, %	Сепсис, СШ, %	Острая патология ЦНС, %	Нарушение ритма сердца, %	ОПН, %	Кровотечения, %	Прочее, %
Воробьев А.И. и соавт., 1993 [195]	43	16	н/д*	н/д	5	16	20
Галстян Г.М. и соавт., 2011 [196]	30	22	7	11	н/д	н/д	30
Lamia E. и соавт., 2006 [197]	51	36	13	н/д	н/д	н/д	н/д
Evison K. и соавт., 2001 [198]	31	19	8	10	н/д	1	31
Silfvast D. и соавт., 2003 [199]	50	23	10	10	н/д	н/д	7
Benoit F. и соавт., 2003 [200]	39,5	18,5	17	13	н/д	2	10
Schellongowski P. и соавт., 2011 [201]	50	8	н/д	3,2	3,2	22	н/д
Grgić M. и соавт., 2014 [202]	45	37	5	н/д	н/д	н/д	13
Jackson K. и соавт., 2014 [203]	47	42	н/д	н/д	н/д	7,2	н/д
Ahmed T. и соавт., 2017 [204]	88	17	н/д	18	8,5	2,1	н/д

* н/д – нет данных.

 

Нередки иные причины перевода в ОРИТ гематологических пациентов – внезапно резвившиеся судороги в результате острой надпочечниковой недостаточности и гипонатриемии, отек головного мозга, судорожный синдром в результате инфекции центральной нервной системы (ЦНС), удлинение электрической систолы сердца и развитие желудочковой тахикардии по типу «torsades-de-puantes» и др.

Для лечения жизнеугрожающих осложнений у гематологических пациентов в ОРИТ чаще всего используют следующие методы поддержания жизнеобеспечения: ИВЛ у 50-66% больных; вазопрессорная терапия у 8-75,6% больных, заместительная почечная терапия у 3,2-61% больных.

В то же время, именно проведение интенсивной терапии в сочетании с программным лечением (в том числе, химиотерапией), несмотря на критические синдромы, в дальнейшем дает возможность достичь ремиссии гематологического заболевания, а не просто пережить критическое состояние.

 

Показания к переводу в ОРИТ у гематологических пациентов [195,196]

Критическими синдромами, требующими перевода в ОРИТ являются: сепсис, септический шок (СШ), ОДН, ОПН, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому или геморрагическому типу, синдром массивного лизиса опухоли, жизнеугрожающее нарушение сердечного ритма, массивное желудочно-кишечное кровотечение.

 

Задачи врача – реаниматолога

При поступлении в ОРИТ гематологического пациента врач-анестезиолог– реаниматолог решает несколько задач:

• диагностика и установление этиологической причины развития жизнеугрожающего состояния (осмотр, опрос, анамнез, клинико-лабораторные и инструментальные методы);
• манипуляции, направленные на обеспечение сосудистого доступа (установка центрального венозного катетера, периферических венозных доступов), поддержание проходимости дыхательных путей (установка воздуховода, интубация трахеи), инвазивного мониторинга показателей гемодинамики (установка артериального катетера), декомпрессия желудка, катетеризация мочевого пузыря;
• стабилизация состояния пациента с применением методик протезирования жизненно-важных органов (ИВЛ, вазопрессорная поддержка, заместительная почечная терапия);
• проведение сопроводительной терапии, которая включает в себя антибиотическую (как противогрибковую, так и противовирусную) терапию, инфузионную, гемостатическую терапию, нутритивную поддержку и др.
• контроль лабораторных и витальных показателей пациента;
• организация консультаций специалистов при необходимости;
• выполнение диагностических и лечебных манипуляций и исследований (проведение спиннномозговой/люмбальной пункции, наложение дилятационной трахеостомы и/или гастростомы).

 

Критерии оценки качества медицинской помощи

 

№	Критерии качества	Уровень убедительности рекомендаций		Уровень достоверности доказательств
	Пациенту с подозрением на ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ или с выявленной ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБпри первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, или при подозрении на рецидив заболевания выполнен развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы с оценкой абсолютного содержания лейкоцитов и количества ретикулоцитов, оценкой скорости оседания эритроцитов		С		5
	Пациенту с подозрением на ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ или с выявленной ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБпри первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, или при подозрении на рецидив заболевания выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: ЛДГ, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, калий, натрий, хлор, кальций		С		5
	Пациенту с подозрением на ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ или с выявленной ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБпри первичном или повторном приеме, после завершениякаждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, или при подозрении на рецидив заболевания выполнено исследование свертывающей системы крови (коагулограмма) с включением следующих параметров: протромбин, МНО, АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, антитромбин III, плазминоген, D-димер		С		5
	Пациенту при установлении диагноза ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания выполненоПЭТ/КТ или ПЭТ всего тела, либо, при невозможности выполнить эти исследования, КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием),либо (при противопоказаниях против КТ или невозможности его выполнения) выполнены рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях и ультразвуковое исследование лимфатческих узлов и внутренних органов.		С		5
	Пациенту с подозрением на ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ, с подозрением на рецидив ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБ, а также при неоднозначности трактовки противоопухолевого ответа после завершения лечения выполнена биопсия (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза		С		5
	Пациенту при подозрении или наличии подтвержденного диагноза ДВКЛ, ПМВКЛ или ЛБпервично, после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания выполнены получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а также получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов.		В		3

 

Список литературы

1. Swerdlow S.H. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research in Cancer (IARC) / ed. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H T.J. 2017. 585 p.

2. Lichtenstein A.K. et al. Primary mediastinal lymphoma in adults // Am. J. Med. Am J Med, 1980. Vol. 68, № 4. P. 509–514.

3. Cazals-Hatem D. et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. A clinicopathologic study of 141 cases compared with 916 nonmediastinal large B-cell lymphomas, a GELA (“Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte”) study // Am. J. Surg. Pathol. Am J Surg Pathol, 1996. Vol. 20, № 7. P. 877–888.

4. Барях Е.А. Лимфома Беркитта // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 80–87.

5. Müller A.M. et al. Development of hematopoietic stem cell activity in the mouse embryo // Immunity. 1994. Vol. 1, № 4. P. 291–301.

6. Melchers F. The pre-B-cell receptor: Selector of fitting immunoglobulin heavy chains for the B-cell repertoire // Nature Reviews Immunology. 2005. Vol. 5, № 7. P. 578–584.

7. Van Zelm M.C. et al. Replication history of B lymphocytes reveals homeostatic proliferation and extensive antigen-induced B cell expansion // J. Exp. Med. 2007. Vol. 204, № 3. P. 645–655.

8. Chen J. et al. Immunoglobulin gene rearrangement in B cell deficient mice generated by targeted deletion of the JH locus // Int. Immunol. 1993. Vol. 5, № 6. P. 647–656.

9. Teng G., Papavasiliou F.N. Immunoglobulin Somatic Hypermutation // Annu. Rev. Genet. Annual Reviews, 2007. Vol. 41, № 1. P. 107–120.

10. Yuan D. Regulation of IgM and IgD synthesis in B lymphocytes. II. Translational and post-translational events. // J. Immunol. 1984. Vol. 132, № 3. P. 1566–1570.

11. Natkunam Y. The biology of the germinal center. // Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program. 2007. P. 210–215.

12. Raghavan S.C., Hsieh C.-L., Lieber M.R. Both V(D)J Coding Ends but Neither Signal End Can Recombine at the bcl-2 Major Breakpoint Region, and the Rejoining Is Ligase IV Dependent // Mol. Cell. Biol. American Society for Microbiology, 2005. Vol. 25, № 15. P. 6475–6484.

13. Steidl C., Gascoyne R.D. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma // Blood. Blood, 2011. Vol. 118, № 10. P. 2659–2669.

14. Masternak K. et al. CIITA is a transcriptional coactivator that is recruited to MHC class II promoters by multiple synergistic interactions with an enhanceosome complex. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2000. Vol. 14, № 9.

15. Scholl T., Mahanta S.K., Strominger J.L. Specific complex formation between the type II bare lymphocyte syndrome-associated transactivators CIITA and RFX5 // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997. Vol. 94, № 12. P. 6330–6334.

16. Blank C., Gajewski T.F., Mackensen A. Interaction of PD-L1 on tumor cells with PD-1 on tumor-specific T cells as a mechanism of immune evasion: Implications for tumor immunotherapy // Cancer Immunol. Immunother. 2005. Vol. 54, № 4. P. 307–314.

17. Steidl C. et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers // Nature. Nature, 2011. Vol. 471, № 7338. P. 377–383.

18. Rimsza L.M. et al. Loss of MHC class II gene and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma is related to decreased tumor immunosurveillance and poor patient survival regardless of other prognostic factors: a follow-up study from the Leukemia and Lymphoma Molecular Profiling Project // Blood. Blood, 2004. Vol. 103, № 11. P. 4251–4258.

19. Twa D.D.W. et al. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma // Blood. American Society of Hematology, 2014. Vol. 123, № 13. P. 2062–2065.

20. Тумян Г.С. et al. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 58–68.

21. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. 2012. 1056 p.

22. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острые лейкозы // Клиническая онкогематология: руководство для врачей. Под ред. Волковой М.А.. 2-е изд., перераб. и доп. 2007. P. 409–502.

23. Burkitt D.P. The discovery of Burkitt’s lymphoma. // Cancer. 1983. Vol. 51, № 10. P. 1777–1786.

24. Bentz M. et al. Gain of chromosome arm 9p is characteristic of primary mediastinal b-cell lymphoma (MBL): Comprehensive molecular cytogenetic analysis and presentation of a novel MBL cell line // Genes Chromosom. Cancer. 2001. Vol. 30, № 4. P. 393–401.

25. Zelenetz A.D. et al. B-cell lymphomas. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 5.2019.

26. Grommes C., DeAngelis L.M. Primary CNS lymphoma // Journal of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology, 2017. Vol. 35, № 21. P. 2410–2418.

27. Демина Е.А. et al. Общие принципы диагностики лимфом // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 9–27.

28. Tilly H. et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. // Ann. Oncol.  Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2015. Vol. 26 Suppl 5. P. v116-25.

29. Kuderer N.M. et al. A Validated Risk Score for Venous Thromboembolism Is Predictive of Cancer Progression and Mortality // Oncologist. Alphamed Press, 2016. Vol. 21, № 7. P. 861–867.

30. Santi R.M. et al. PO-03 – Khorana score and histotype predict the incidence of early venous thromboembolism (VTE) in Non Hodgkin Lymphoma (NHL). A pooled data analysis of twelve clinical trials of Fondazione Italiana Linfomi (FIL) // Thromb. Res. Elsevier BV, 2016. Vol. 140. P. S177.

31. Zhuang Y. et al. [Autoimmune hemolytic anemia associated with B-cell chronic lymphoproliferative disorders]. // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2013. Vol. 21, № 3. P. 633–636.

32. Sumi M. et al. [Primary diffuse large B-cell lymphoma of the bone marrow complicated with autoimmune hemolytic anemia and erythroid hypoplasia]. // Rinsho. Ketsueki. 2007. Vol. 48, № 7. P. 571–575.

33. Wan S.-G. et al. Incipient Coombs’ test negative autoimmune hemolytic anemia precedes non-Hodgkin’s lymphoma. // Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi. 2012. Vol. 20, № 1. P. 97–99.

34. Köksal Y. et al. Autoimmune hemolytic anemia as presenting manifestation of primary splenic anaplastic large cell lymphoma. // Turk. J. Pediatr. Vol. 48, № 4. P. 354–356.

35. Perez I.E. et al. Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction: An Overview for the Clinician. // Clin. Med. Insights. Cardiol. SAGE PublicationsSage UK: London, England, 2019. Vol. 13. P. 1179546819866445.

36. Srivastava S., Wood P. Secondary antibody deficiency-causes and approach to diagnosis // Clin. Med. J. R. Coll. Physicians London. 2016.

37. Мухортова О.В. Использование ПЭТ/КТ при лимфопролиферативных заболеваниях // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 168–179.

38. Pelosi E. et al. Bone marrow disease detection with FDG-PET/CT and bone marrow biopsy during the staging of malignant lymphoma: results from a large multicentre study. // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2011. Vol. 55, № 4. P. 469–475.

39. Khan A.B. et al. PET-CT staging of DLBCL accurately identifies and provides new insight into the clinical significance of bone marrow involvement // Blood. 2013. Vol. 122, № 1. P. 61–67.

40. Zanotti-Fregonara P., Stabin M.G. New Fetal Radiation Doses for 18F-FDG Based on Human Data // J. Nucl. Med. Society of Nuclear Medicine, 2017. Vol. 58, № 11. P. 1865–1866.

41. Goldberg-Stein S. et al. Body CT during pregnancy: utilization trends, examination indications, and fetal radiation doses // AJR. Am. J. Roentgenol. AJR Am J Roentgenol, 2011. Vol. 196, № 1. P. 146–151.

42. Lowe S. Diagnostic imaging in pregnancy: Making informed decisions // Obstet. Med. Obstet Med, 2019. Vol. 12, № 3. P. 116–122.

43. Кузьмин А.А. et al. Первичная лимфома центральной нервной системы // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 87–93.

44. Fekri M.S., Zade M.K., Fatehi S. The association of deep vein thrombosis with cancer treatment modality: Chemotherapy or surgery? // Iran. Red Crescent Med. J. Kowsar Medical Publishing Company, 2014. Vol. 16, № 9.

45. Мангасарова Я.К. et al. Терапия агрессивных неходжкинских лимфом у беременных // Клиническая онкогематология. 2020. Vol. 13, № 3. P. 316–321.

46. Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е. Морфологическая диагностика лимфом. КОСТА, Санкт-Петербург, 2006.

47. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). // Флебология. 2015. Vol. 4, № 2. P. 3–52.

48. Кириенко А.И., Галстян Г.М., Савченко В.Г. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при лимфопролиферативных заболеваниях // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 268–278.

49. Santi R.M. et al. Khorana score and histotype predicts incidence of early venous thromboembolism in Non-Hodgkin lymphomas: A Pooled-Data analysis of 12 clinical trials of fondazione italiana linfomi (FIL) // Thromb. Haemost. Schattauer GmbH, 2017. Vol. 117, № 8. P. 1615–1621.

50. Шмаков Р.Г., Демина Е.А. Лимфомы и беременность // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 143–150.

51. Coiffier B. et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: A study by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte // Blood. American Society of Hematology, 2010. Vol. 116, № 12. P. 2040–2045.

52. Feugier P. et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: A study by the groupe d’etude des lymphomes de l’adulte // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23, № 18. P. 4117–4126.

53. Pfreundschuh M. et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group // Lancet Oncol. 2006. Vol. 7, № 5. P. 379–391.

54. Miller T.P. et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339, № 1. P. 21–26.

55. Horning S.J. et al. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study 1484 // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22, № 15. P. 3032–3038.

56. Persky D.O. et al. Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-cell lymphoma: Southwest Oncology Group Study 0014 // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26, № 14. P. 2258–2263.

57. Wästerlid T. et al. Six cycles of R-CHOP-21 are not inferior to eight cycles for treatment of diffuse large B-cell lymphoma: a Nordic Lymphoma Group Population-based Study. // Ann. Oncol.  Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2018. Vol. 29, № 8. P. 1882–1883.

58. Cunningham D. et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: A phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles // Lancet. Lancet Publishing Group, 2013. Vol. 381, № 9880. P. 1817–1826.

59. Kwon J. et al. Additional survival benefit of involved-lesion radiation therapy after r-chop chemotherapy in limited stage diffuse large b-cell lymphoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Elsevier Inc., 2015. Vol. 92, № 1. P. 91–98.

60. Illidge T. et al. Modern radiation therapy for nodal non-hodgkin lymphoma – Target definition and dose guidelines from the international lymphoma radiation oncology group // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. Elsevier Inc., 2014. Vol. 89, № 1. P. 49–58.

61. Held G. et al. Role of radiotherapy to bulky disease in elderly patients with aggressive b-cell lymphoma // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2014. Vol. 32, № 11. P. 1112–1118.

62. Shi Z. et al. Renewed interest in the role of consolidative radiotherapy in advanced stage diffuse large B-cell lymphoma // Leukemia and Lymphoma. 2013. Vol. 54, № 10. P. 2122–2130.

63. Boyle J. et al. Improving outcomes in advanced DLBCL: systemic approaches and radiotherapy. // Oncology (Williston Park). 2014. Vol. 28, № 12. P. 1074–1081, 1084.

64. Dabaja B.S. et al. Radiation for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era: Analysis of the National Comprehensive Cancer Network lymphoma outcomes project // Cancer. John Wiley and Sons Inc., 2015. Vol. 121, № 7. P. 1032–1039.

65. Tilly H. et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma // N. Engl. J. Med. N Engl J Med, 2022. Vol. 386, № 4. P. 351–363.

66. Martino R. et al. Cyclophosphamide, pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx), vincristine and prednisone (CCOP) in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: results from a prospective phase II study. // Haematologica. Haematologica, 2002. Vol. 87, № 8. P. 822–827.

67. Zaja F. et al. CHOP-rituximab with pegylated liposomal doxorubicin for the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma // Leuk. Lymphoma. 2006. Vol. 47, № 10. P. 2174–2180.

68. Moccia A.A. et al. R-CHOP with Etoposide Substituted for Doxorubicin (R-CEOP): Excellent Outcome in Diffuse Large B Cell Lymphoma for Patients with a Contraindication to Anthracyclines. // Blood. American Society of Hematology, 2009. Vol. 114, № 22. P. 408–408.

69. Fields P.A. et al. De novo treatment of diffuse large B-cell lymphoma with rituximab, cyclophosphamide, vincristine, gemcitabine, and prednisolone in patients with cardiac comorbidity: A United Kingdom National Cancer Research Institute trial // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2014. Vol. 32, № 4. P. 282–287.

70. Han S.M. et al. Primary splenic lymphoma associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis complicated with splenic rupture // J. Chinese Med. Assoc. Elsevier (Singapore) Pte Ltd, 2008. Vol. 71, № 4. P. 210–213.

71. Salles G. et al. Rituximab in B-Cell Hematologic Malignancies: A Review of 20 Years of Clinical Experience // Advances in Therapy. 2017. Vol. 34, № 10. P. 2232–2273.

72. Raefsky E.L. et al. Brief duration rituximab(R)/chemotherapy (CNOP or CVP) followed by maintenance rituximab in elderly/poor performance status patients (pts) with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): A phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2006. Vol. 24, № 18_suppl. P. 7577–7577.

73. Olmos-Jiménez R. et al. Practical aspects of the use of intrathecal chemotherapy Aspectos prácticos de la utilización de quimioterapia intratecal // Farm Hosp. 2017. Vol. 41, № 1. P. 105–129.

74. Martín M.C. et al. Methotrexate embryopathy after exposure to low weekly doses in early pregnancy // Reprod. Toxicol. 2014. Vol. 43. P. 26–29.

75. Бобкова М.М. et al. Эффективность применения интенсивной полихимиотерапии в лечении молодых больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой из клеток герминального центра // Онкогематология. 2009. Vol. 4. P. 4–11.

76. Sonnevi K. et al. Excellent survival after R-Hyper-CVAD in hospitalized patients with high-risk large B-cell lymphoma: The Karolinska experience // eJHaem. John Wiley & Sons, Ltd, 2021. Vol. 2, № 4. P. 774–784.

77. McMillan A.K. et al. Favourable outcomes for high-risk diffuse large B-cell lymphoma (IPI 3-5) treated with front-line R-CODOX-M/R-IVAC chemotherapy: results of a phase 2 UK NCRI trial // Ann. Oncol.  Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. Ann Oncol, 2020. Vol. 31, № 9. P. 1251–1259.

78. Магомедова А.У. et al. Промежуточные результаты многоцентрового, рандомизированного, контролируемого (сравнительного) открытого, проспективного исследования по оценке эффективности программ R-DA-EPOCH-21, R-MNHL-BFM-90 и трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток // Гематология и трансфузиология. 2020. Vol. 65, № S1. P. 35.

79. Perry C. et al. Characteristics, management and outcome of DLBCL patients, presenting with simultaneous systemic and CNS disease at diagnosis: A retrospective multicenter study // Am. J. Hematol. Wiley-Liss Inc., 2019. Vol. 94, № 9. P. 992–1001.

80. Peyrade F. et al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: A multicentre, single-arm, phase 2 trial // Lancet Oncol. 2011. Vol. 12, № 5. P. 460–468.

81. Peyrade F. et al. Long-term follow-up of the GELA LNH 03-7B study: A prospective phase II study of 150 patients over 80 years with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treated with RminiCHOP. // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2013. Vol. 31, № 15_suppl. P. 8536.

82. Laribi K. et al. R-CVP regimen is active in frail elderly patients aged 80 or over with diffuse large B cell lymphoma // Ann. Hematol. Springer Verlag, 2016. Vol. 95, № 10. P. 1705–1714.

83. Arakaki H. et al. Comparison of R-CVP with R-CHOP for very elderly patients aged 80 or over with diffuse large B cell lymphoma // Annals of Hematology. Springer Verlag, 2017. Vol. 96, № 7. P. 1225–1226.

84. Zeremski V. et al. Is bendamustine-rituximab a reasonable treatment in selected older patients with diffuse large B cell lymphoma? Results from a multicentre, retrospective study // Ann. Hematol. Springer, 2019. Vol. 98, № 12. P. 2729–2737.

85. Storti S. et al. Rituximab plus bendamustine as front-line treatment in frail elderly (>70 years) patients with diffuse large b-cell non-hodgkin lymphoma: A phase ii multicenter study of the fondazione italiana linfomi // Haematologica. Ferrata Storti Foundation, 2018. Vol. 103, № 8. P. 1345–1350.

86. Zinzani P.L. et al. Rituximab combined with MACOP-B or VACOP-B and radiation therapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: A retrospective study // Clin. Lymphoma Myeloma. Cancer Information Group, LP, 2009. Vol. 9, № 5. P. 381–385.

87. Вернюк М.А. et al. Опыт лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы // Онкогематология. 2013. Vol. 4. P. 18–23.

88. Тумян Г.С. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома: диагностика, клиническая картина и лечение // Современная онкология. 2008. Vol. 10, № 3. P. 66–68.

89. Dunleavy K. et al. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma // N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2013. Vol. 368, № 15. P. 1408–1416.

90. Chan E.H.L. et al. Real world experience of R-CHOP with or without consolidative radiotherapy vs DA-EPOCH-R in the first-line treatment of primary mediastinal B-cell lymphoma // Cancer Med. Blackwell Publishing Ltd, 2019. Vol. 8, № 10. P. 4626–4632.

91. Мангасарова Я.К. et al. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома: диагностика отдаленных экстрамедиастинальных поражений и возможности лечения // Клиническая онкогематология. 2018. Vol. 11, № 3. P. 220–226.

92. Derenzini E. et al. Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, methotrexate, bleomicin and prednisone plus rituximab in untreated young patients with low-risk (age-adjusted international prognostic index 01) diffuse large B-cell lymphoma // Leuk. Lymphoma. Taylor & Francis, 2009. Vol. 50, № 11. P. 1824–1829.

93. Thiel E. et al. High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1): a phase 3, randomised, non-inferiority trial // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11, № 11. P. 1036–1047.

94. Ferreri A.J. et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial // Lancet. 2009. Vol. 374, № 9700. P. 1512–1520.

95. Rubenstein J.L. et al. Intensive chemotherapy and immunotherapy in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: CALGB 50202 (Alliance 50202) // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, № 25. P. 3061–3068.

96. Chamberlain M.C., Johnston S.K. High-dose methotrexate and rituximab with deferred radiotherapy for newly diagnosed primary B-cell CNS lymphoma. // Neuro. Oncol. 2010. Vol. 12, № 7. P. 736–744.

97. Holdhoff M. et al. High-dose methotrexate with or without rituximab in newly diagnosed primary CNS lymphoma // Neurology. Lippincott Williams and Wilkins, 2014. Vol. 83, № 3. P. 235–239.

98. Omuro A. et al. Methotrexate and temozolomide versus methotrexate, procarbazine, vincristine, and cytarabine for primary CNS lymphoma in an elderly population: An intergroup ANOCEF-GOELAMS randomised phase 2 trial // Lancet Haematol. Elsevier Ltd, 2015. Vol. 2, № 6. P. e251–e259.

99. Morris P.G. et al. Rituximab, methotrexate, procarbazine, and vincristine followed by consolidation reduced-dose whole-brain radiotherapy and cytarabine in newly diagnosed primary CNS lymphoma: Final results and long-term outcome // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2013. Vol. 31, № 31. P. 3971–3979.

100. Fritsch K. et al. Immunochemotherapy with rituximab, methotrexate, procarbazine, and lomustine for primary CNS lymphoma (PCNSL) in the elderly. // Ann. Oncol.  Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2011. Vol. 22, № 9. P. 2080–2085.

101. Wong E.T. et al. Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for central nervous system lymphomas // Cancer. 2004. Vol. 101, № 1. P. 139–145.

102. Illerhaus G. et al. High-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation and hyperfractionated radiotherapy as first-line treatment of primary CNS lymphoma // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24, № 24. P. 3865–3870.

103. Houillier C. et al. Radiotherapy or Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary CNS Lymphoma in Patients 60 Years of Age and Younger: Results of the Intergroup ANOCEF-GOELAMS Randomized Phase II PRECIS Study. // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2019. Vol. 37, № 10. P. 823–833.

104. Ferreri A.J.M. et al. Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine, thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: Results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) phase 2 trial // Lancet Haematol. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 3, № 5. P. e217–e227.

105. Maschan A. et al. Rituximab and reduced-intensity chemotherapy in children and adolescents with mature B-cell lymphoma: interim results for 231 patients enrolled in the second Russian-Belorussian multicentre study B-NHL-2010M // Br. J. Haematol. Blackwell Publishing Ltd, 2019. Vol. 186, № 3. P. 477–483.

106. Kane E. et al. Emergency admission and survival from aggressive non-Hodgkin lymphoma: A report from the UK’s population-based Haematological Malignancy Research Network // Eur. J. Cancer. Elsevier Ltd, 2017. Vol. 78. P. 53–60.

107. Senbanjo I.O. Tumor lysis and acute renal failure in Burkitt′s lymphoma: A review on pathophysiology and management // Indian Journal of Nephrology. 2009. Vol. 19, № 3. P. 83–86.

108. Oosten L.E.M. et al. Treatment of sporadic Burkitt lymphoma in adults, a retrospective comparison of four treatment regimens. // Ann. Hematol. 2018. Vol. 97, № 2. P. 255–266.

109. Dunleavy K. Approach to the Diagnosis and Treatment of Adult Burkitt’s Lymphoma // J. Oncol. Pract. American Society of Clinical Oncology (ASCO), 2018. Vol. 14, № 11. P. 665–671.

110. Doocey R.T. et al. Allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive histology non-Hodgkin lymphoma. // Br. J. Haematol. 2005. Vol. 131, № 2. P. 223–230.

111. Guidelines for the management of non-­-Hodgkin’s and Hodgkin’s lymphoma in adults. 2015.

112. Velasquez W.S. et al. ESHAP – An effective chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma: A 4-year follow-up study // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 1994. Vol. 12, № 6. P. 1169–1176.

113. Zelenetz A.D. et al. Ifosfamide, carboplatin, etoposide (ICE)-based second-line chemotherapy for the management of relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma // Ann. Oncol. 2003. Vol. 14, № SUPPL. 1.

114. Crump M. et al. Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: A phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) // Cancer. 2004. Vol. 101, № 8. P. 1835–1842.

115. Corazzelli G. et al. Long-term results of gemcitabine plus oxaliplatin with and without rituximab as salvage treatment for transplant-ineligible patients with refractory/relapsing B-cell lymphoma. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2009. Vol. 64, № 5. P. 907–916.

116. Chau I. et al. An oxaliplatin-based chemotherapy in patients with relapsed or refractory intermediate and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma // Br. J. Haematol. 2001. Vol. 115, № 4. P. 786–792.

117. Amorim S. et al. Consolidation therapy with mitoxantrone, ifosfamide and etoposide with or without rituximab before stem cell transplantation in relapsed diffuse large B-cell lymphoma patients failing second-line treatment // Leukemia and Lymphoma. Taylor and Francis Ltd, 2016. Vol. 57, № 10. P. 2425–2428.

118. Philip T. et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin’s lymphoma // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333, № 23. P. 1540–1545.

119. Sweetenham J.W. et al. Adult Burkitt’s and Burkitt-like non-Hodgkin’s lymphoma – Outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in first remission or at relapse: Results from the European group for blood and marrow transplantation // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 1996. Vol. 14, № 9. P. 2465–2472.

120. Mounier N. et al. Rituximab plus gemcitabine and oxaliplatin in patients with refractory/relapsed diffuse large B-cell lymphoma who are not candidates for high-dose therapy. A phase II lymphoma study Association trial // Haematologica. 2013. Vol. 98, № 11. P. 1726–1731.

121. Vacirca J.L. et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma // Ann. Hematol. 2014. Vol. 93, № 3. P. 403–409.

122. Ohmachi K. et al. Multicenter phase II study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma // Journal of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology, 2013. Vol. 31, № 17. P. 2103–2109.

123. Chao N.J., Rosenberg S.A., Horning S.J. CEPP(B): An effective and well-tolerated regimen in poor-risk, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma // Blood. 1990. Vol. 76, № 7. P. 1293–1298.

124. Gopal A.K. et al. Efficacy and safety of gemcitabine, carboplatin, dexamethasone, and rituximab in patients with relapsed/refractory lymphoma: A prospective multi-center phase II study by the Puget Sound Oncology Consortium // Leuk. Lymphoma. 2010. Vol. 51, № 8. P. 1523–1529.

125. Papageorgiou E.S. et al. Combination chemotherapy with gemcitabine and vinorelbine in the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: A phase-II trial by the Hellenic Cooperative Oncology Group // Eur. J. Haematol. 2005. Vol. 75, № 2. P. 124–129.

126. Sehn L.H. et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma // J. Clin. Oncol. J Clin Oncol, 2020. Vol. 38, № 2. P. 155–165.

127. Goy A. et al. Ibrutinib plus lenalidomide and rituximab has promising activity in relapsed/refractory non-germinal center B-cell-like DLBCL // Blood. Blood, 2019. Vol. 134, № 13. P. 1024–1036.

128. Armand P. et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large b-cell lymphoma // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2019. Vol. 37, № 34. P. 3291–3299.

129. McLaughlin P. et al. Chemotherapy with dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin for parenchymal brain lymphoma. // J. Natl. Cancer Inst. 1988. Vol. 80, № 17. P. 1408–1412.

130. Welch M.R. et al. Autologous stem cell transplant in recurrent or refractory primary or secondary central nervous system lymphoma using thiotepa, busulfan and cyclophosphamide // Leuk. Lymphoma. Informa Healthcare, 2015. Vol. 56, № 2. P. 361–367.

131. Nguyen P.L. et al. Results of whole-brain radiation as salvage of methotrexate failure for immunocompetent patients with primary CNS lymphoma // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23, № 7. P. 1507–1513.

132. Котомина Т.С. et al. Лимфома Беркитта и беременность. Возможности современной медицины // РМЖ. Мать и дитя. 2020. Vol. 3. P. 211–216.

133. Dunleavy K., McLintock C. How I treat lymphoma in pregnancy // Blood. American Society of Hematology, 2020. Vol. 136, № 19. P. 2118–2124.

134. Evens A.M. et al. Lymphoma occurring during pregnancy: antenatal therapy, complications, and maternal survival in a multicenter analysis // J. Clin. Oncol. J Clin Oncol, 2013. Vol. 31, № 32. P. 4132–4139.

135. Mazonakis M. et al. Radiotherapy of Hodgkin’s disease in early pregnancy: embryo dose measurements // Radiother. Oncol. Radiother Oncol, 2003. Vol. 66, № 3. P. 333–339.

136. Manuck T.A. et al. Preterm neonatal morbidity and mortality by gestational age: a contemporary cohort // Am. J. Obstet. Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2016. Vol. 215, № 1. P. 103.e1-103.e14.

137. Pinnix C.C. et al. The Management of Lymphoma in the Setting of Pregnancy // Curr. Hematol. Malig. Rep. Curr Hematol Malig Rep, 2017. Vol. 12, № 3. P. 251–256.

138. Amant F. et al. Pediatric Outcome after Maternal Cancer Diagnosed during Pregnancy // N. Engl. J. Med. N Engl J Med, 2015. Vol. 373, № 19. P. 1824–1834.

139. Дудина Г.А., Пивник А.В. Неходжкинские лимфомы у больных ВИЧ-инфекцией // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 126–137.

140. Cheson B.D. et al. Revised response criteria for malignant lymphoma // Journal of Clinical Oncology. 2007. Vol. 25, № 5. P. 579–586.

141. Барях Е.А., Мякова Н.В., Поддубная И.В. Профилактика и лечение синдрома лизиса опухоли // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 251–253.

142. Барях Е.А. et al. Лейкоз/лимфома Беркитта: клинические особенности, диагностические критерии, терапевтическая тактика // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010. Vol. 3, № 2. P. 138–143.

143. Narum S., Westergren T., Klemp M. Corticosteroids and risk of gastrointestinal bleeding: A systematic review and meta-analysis // BMJ Open. 2014. Vol. 4, № 5. P. e004587.

144. Burget D.W., Chiverton S.G., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. Gastroenterology, 1990. Vol. 99, № 2. P. 345–351.

145. Ивашкин В.Т. et al. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества). // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020. Vol. 30, № 1. P. 49–70.

146. Scally B. et al. Effects of gastroprotectant drugs for the prevention and treatment of peptic ulcer disease and its complications: a meta-analysis of randomised trials // Lancet Gastroenterol. Hepatol. Elsevier Ltd, 2018. Vol. 3, № 4. P. 231–241.

147. Владимирова Л.Ю. et al. Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных // Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии. Лекарственное лечение злокачественных опухолей. Поддерживающая терапия в онкологии. 2018. P. 502–511.

148. Navari R.M., Gray S.E., Kerr A.C. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial // J. Support. Oncol. J Support Oncol, 2011. Vol. 9, № 5. P. 188–195.

149. Navari R.M., Aapro M. Antiemetic Prophylaxis for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting // N. Engl. J. Med. New England Journal of Medicine (NEJM/MMS), 2016. Vol. 374, № 14. P. 1356–1367.

150. Roy V. et al. Hematopoietic Growth Factors. NCCN Guidelines. Ver 1.2022. 2022.

151. Neumann S. et al. Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematological malignancies and solid tumors: Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DG // Annals of Hematology. Ann Hematol, 2013. Vol. 92, № 4. P. 433–442.

152. SPIRIN M., GALSTYAN G., DROKOV M. Central venous access in lymphoma patients (pts) with superior vena cava syndrome (SVCS) // INTENSIVE CARE Med. Exp. 2019. Vol. 7, № Suppl. 3:001341. P. 388–389.

153. Константинова Т.С., Клясова Г.А., Капланов К.Д. Лечение и профилактика инфекционных осложнений у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 289–311.

154. Сомонова О.В. et al. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2021. Vol. 11, № 3S2. P. 47.

155. Lyman G.H. et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer // Blood Adv. Blood Adv, 2021. Vol. 5, № 4. P. 927–974.

156. Семиглазова Т.Ю. et al. Практические рекомендации по лечению и профилактике мукозитов // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2021. Vol. 11, № 3s2. P. 51.

157. Peterson D.E., Bensadoun R.J., Roila F. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines // Ann. Oncol.  Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. Ann Oncol, 2011. Vol. 22 Suppl 6, № Suppl 6.

158. Сытов А.В., Лейдерман И.Н., Ломидзе С.В., Нехаев И.В. Х.А.Ж.. Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных // RUSSCO. 2017. P. 524–532.

159. de van der Schueren M.A.E. et al. Systematic review and meta-analysis of the evidence for oral nutritional intervention on nutritional and clinical outcomes during chemo(radio)therapy: current evidence and guidance for design of future trials // Ann. Oncol.  Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. Ann Oncol, 2018. Vol. 29, № 5. P. 1141–1153.

160. Oktay K. et al. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update // J. Clin. Oncol. J Clin Oncol, 2018. Vol. 36, № 19. P. 1994–2001.

161. Meirow D., Nugent D. The effects of radiotherapy and chemotherapy on female reproduction // Hum. Reprod. Update. 2001. Vol. 7, № 6. P. 535–543.

162. Paul K.L. Rehabilitation and exercise considerations in hematologic malignancies. // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2011. Vol. 90, № 5 Suppl 1. P. S88-94.

163. Rozental A. et al. The role of maintenance therapy in patients with diffuse large B cell lymphoma: A systematic review and meta-analysis // Hematol. Oncol. John Wiley and Sons Ltd, 2019. Vol. 37, № 1. P. 27–34.

164. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. Практическое руководство по детским болезням. Гематология/онкология детского возраста. Медпрактика-М, Москва, 2004.

165. Cheson B.D. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of hodgkin and non-hodgkin lymphoma: The lugano classification // Journal of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology, 2014. Vol. 32, № 27. P. 3059–3067.

166. A Predictive Model for Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329, № 14. P. 987–994.

167. Abdelhamid T. et al. Clinical prognostic factors of diffuse large B cell non-Hodgkin lymphoma: A retrospective study // J. Egypt. Natl. Canc. Inst. 2011. Vol. 23, № 1. P. 17–24.

168. Abrey L.E. et al. Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma // Journal of Clinical Oncology. 2005. Vol. 23, № 22. P. 5034–5043.

169. Fan E., Brodie D., Slutsky A.S. Acute respiratory distress syndrome advances in diagnosis and treatment // JAMA – Journal of the American Medical Association. American Medical Association, 2018. Vol. 319, № 7. P. 698–710.

170. Young P. et al. Effect of a buffered crystalloid solution vs saline on acute kidney injury among patients in the intensive care unit: The SPLIT randomized clinical trial // JAMA – J. Am. Med. Assoc. American Medical Association, 2015. Vol. 314, № 16. P. 1701–1710.

171. Hoorn E.J. Intravenous fluids: balancing solutions // Journal of Nephrology. Springer New York LLC, 2017. Vol. 30, № 4. P. 485–492.

172. Шихмирзаев Т.А. et al. Фармакопрофилактика трансфузионных реакций // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2018. Vol. 13, № 2. P. 95–99.

173. Аксельрод Б.А. et al. Клиническое использование эритроцитсодержащих компонентов донорской крови // Гематология и трансфузиология. 2018. Vol. 63, № 4. P. 372–435.

174. Криволапов Ю.А. Технические аспекты выполнения трепанобиопсий костного мозга. Клиническая онкогематология 2014; 7:290—295 // Клиническая онкогематология. 2014. Vol. 7. P. 290–295.

175. Wang J. et al. Diagnostic utility of bilateral bone marrow examination: Significance of morphologic and ancillary technique study in malignancy // Cancer. Cancer, 2002. Vol. 94, № 5. P. 1522–1531.

176. Pluschnig U. et al. Extravasation emergencies: state-of-the-art management and progress in clinical research. // Memo. Springer, 2016. Vol. 9, № 4. P. 226–230.

177. Zeidler K. et al. Optimal preprocedural platelet transfusion threshold for central venous catheter insertions in patients with thrombocytopenia. // Transfusion. 2011. Vol. 51, № 11. P. 2269–2276.

178. Zerati A.E. et al. Totally implantable venous catheters : history , implantation technique and complications. // J Vasc Bras. 2017. Vol. 16, № 2. P. 128–139.

179. Gow K.W., Tapper D., Hickman R.O. Between the lines: The 50th anniversary of long-term central venous catheters // Am. J. Surg. Elsevier Ltd, 2017. Vol. 213, № 5. P. 837–848.

180. Yeral M. et al. Tunnelled central venous catheter-related problems in the early phase of haematopoietic stem cell transplantation and effects on transplant outcome. // Turkish J. Haematol.  Off. J. Turkish Soc. Haematol. Galenos Yayinevi, 2015. Vol. 32, № 1. P. 51–57.

181. Maki D.G., Kluger D.M., Crnich C.J. The Risk of Bloodstream Infection in Adults With Different Intravascular Devices: A Systematic Review of 200 Published Prospective Studies // Mayo Clin. Proc. Elsevier, 2006. Vol. 81, № 9. P. 1159–1171.

182. Hamilton H. Central Venous Catheters / ed. Bodenham A.R. Oxford, UK: Wiley-Blackwell, 2009.

183. Biffi R. Introduction and Overview of PICC History // Peripherally Inserted Central Venous Catheters. Milano: Springer Milan, 2014. P. 1–6.

184. Linenberger M.L. Catheter-related thrombosis: risks, diagnosis, and management. // J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2006. Vol. 4, № 9. P. 889–901.

185. Lee A.Y.Y., Kamphuisen P.W. Epidemiology and prevention of catheter-related thrombosis in patients with cancer // J. Thromb. Haemost. 2012. № 10. P. 1491–1499.

186. Цепенщинков Л.., Лядов В.К. Периферически имплантируемый центральный венозный катетер: обзор литераутры. // Клиническая онкогематология. 2014. Vol. 7, № 2. P. 220–228.

187. Linder L.E. et al. Material thrombogenicity in central venous catheterization: a comparison between soft, antebrachial catheters of silicone elastomer and polyurethane. // JPEN. J. Parenter. Enteral Nutr. 1984. Vol. 8, № 4. P. 399–406.

188. Watters V.A., Grant J.P. Use of Electrocardiogram to Position Right Atrial Catheters During Surgery // Ann. Surg. Vol. 225, № 2. P. 165–171.

189. Taal M.W., Chesterton L.J., McIntyre C.W. Venography at insertion of tunnelled internal jugular vein dialysis catheters reveals significant occult stenosis // Nephrol. Dial. Transplant. Oxford University Press, 2004. Vol. 19, № 6. P. 1542–1545.

190. Lobato E.B. et al. Cross-sectional area of the right and left internal jugular veins. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1999. Vol. 13, № 2. P. 136–138.

191. Червонцева А.М. Повреждение сосудистого эндотелия в процессе лечения острых миелоидных лейкозов. 2008.

192. Багирова Н.С. Инфекции, связанные с внутрисосудистыми устройствами: терминология, диагностика, профилактика и терапия // Злокачественные опухоли. 2014. № 3. P. 164–171.

193. Bannon M.P., Heller S.F., Rivera M. Anatomic considerations for central venous cannulation. // Risk Manag. Healthc. Policy. Dove Press, 2011. Vol. 4. P. 27–39.

194. Milling T.J. et al. Randomized, controlled clinical trial of point-of-care limited ultrasonography assistance of central venous cannulation: The Third Sonography Outcomes Assessment Program (SOAP-3) Trial* // Crit. Care Med. 2005. Vol. 33, № 8. P. 1764–1769.

195. Воробьев А.И. et al. Критические состояния при гемобластозах (типичные формы и выживаемость в условиях отделения реанимации). // Терапевтический архив. 1993. Vol. 65, № 7. P. 3–6.

196. Галстян Г.М., Городецкий В.М. Опыт работы отделения реанимации и интенсивной терапии ФГБУ ГНЦ МЗиСР РФ // Клиническая онкогематология. 2011. Vol. 4, № 1. P. 75–78.

197. Lamia B. et al. Changes in severity and organ failure scores as prognostic factors in onco-hematological malignancy patients admitted to the ICU // Intensive Care Med. Intensive Care Med, 2006. Vol. 32, № 10. P. 1560–1568.

198. Evison J.M. et al. Intensive care unit admission in patients with haematological disease: incidence, outcome and prognostic factors. 2001.

199. Silfvast T. et al. Multiple organ failure and outcome of critically ill patients with haematological malignancy // Acta Anaesthesiol. Scand. Acta Anaesthesiol Scand, 2003. Vol. 47, № 3. P. 301–306.

200. Benoit D.D. et al. Outcome and early prognostic indicators in patients with a hematologic malignancy admitted to the intensive care unit for a life-threatening complication // Crit. Care Med. Crit Care Med, 2003. Vol. 31, № 1. P. 104–112.

201. Schellongowski P. et al. Prognostic factors for intensive care unit admission, intensive care outcome, and post-intensive care survival in patients with de novo acute myeloid leukemia: a single center experience // Haematologica. 2011. Vol. 96, № 2. P. 231–237.

202. Medić M.G. et al. Hematologic malignancies in the medical intensive care unit – Outcomes and prognostic factors // Hematology. Maney Publishing, 2015. Vol. 20, № 5. P. 247–253.

203. Jackson K. et al. Outcomes and prognostic factors for patients with acute myeloid leukemia admitted to the intensive care unit // Leuk. Lymphoma. Leuk Lymphoma, 2013. Vol. 55, № April. P. 1–8.

204. Ahmed T. et al. Outcomes and changes in code status of patients with acute myeloid leukemia undergoing induction chemotherapy who were transferred to the intensive care unit // Leuk. Res. Elsevier Ltd, 2017. Vol. 62. P. 51–55.

205. Yelvington B.J. Subcutaneous Rituximab in Follicular Lymphoma, Chronic Lymphocytic Leukemia, and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. // J. Adv. Pract. Oncol. Harborside Press, 2018. Vol. 9, № 5. P. 530–534.

206. Davies A. et al. Subcutaneous Rituximab for the Treatment of B-Cell Hematologic Malignancies: A Review of the Scientific Rationale and Clinical Development // Advances in Therapy. Springer Healthcare, 2017. Vol. 34, № 10. P. 2210–2231.

207. García‐Muñoz R. et al. Safety of switching from intravenous to subcutaneous rituximab during first‐line treatment of patients with non‐Hodgkin lymphoma: the Spanish population of the MabRella study // Br. J. Haematol. Blackwell Publishing Ltd, 2020. Vol. 188, № 5. P. 661–673.

208. Macdonald D. et al. A canadian perspective on the subcutaneous administration of rituximab in non-Hodgkin lymphoma // Current Oncology. Multimed Inc., 2017. Vol. 24, № 1. P. 33–39.

209. Gang A.O. et al. R-CHOEP-14 improves overall survival in young high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma compared with R-CHOP-14. A population-based investigation from the Danish Lymphoma Group. // Ann. Oncol.  Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2012. Vol. 23, № 1. P. 147–153.

210. Thomas D.A. et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia // Cancer. 2006. Vol. 106, № 7. P. 1569–1580.

211. Batchelor T. et al. Treatment of Primary CNS Lymphoma With Methotrexate and Deferred Radiotherapy: A Report of NABTT 96–07 // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2003. Vol. 21, № 6. P. 1044–1049.

212. Zhu J.-J. et al. High-dose methotrexate for elderly patients with primary CNS lymphoma // Neuro. Oncol. Oxford University Press (OUP), 2009. Vol. 11, № 2. P. 211–215.

213. Samochatova E. V. et al. Therapy of advanced-stage mature b-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents with rituximab and reduced intensity induction chemotherapy (B-NHL 2004M protocol): The results of a multicenter study // J. Pediatr. Hematol. Oncol. Lippincott Williams and Wilkins, 2014. Vol. 36, № 5. P. 395–401.

214. Welte K. et al. Purification and biochemical characterization of human pluripotent hematopoietic colony-stimulating factor // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. Proc Natl Acad Sci U S A, 1985. Vol. 82, № 5. P. 1526–1530.

215. Krause D.S. et al. CD34: Structure, biology, and clinical utility // Blood. American Society of Hematology, 1996. Vol. 87, № 1. P. 1–13.

216. Giralt S. et al. Optimizing autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes: Consensus guidelines and recommendations // Biology of Blood and Marrow Transplantation. Elsevier, 2014. Vol. 20, № 3. P. 295–308.

217. Stiff P.J. et al. Transplanted CD34 + Cell Dose Is Associated with Long-Term Platelet Count Recovery following Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplant in Patients with Non-Hodgkin Lymphoma or Multiple Myeloma // Biol. Blood Marrow Transplant. Biol Blood Marrow Transplant, 2011. Vol. 17, № 8. P. 1146–1153.

218. Passos-Coelho J.L. et al. Predictive factors for peripheral-blood progenitor-cell collections using a single large-volume leukapheresis after cyclophosphamide and granulocyte- macrophage colony-stimulating factor mobilization // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 1995. Vol. 13, № 3. P. 705–714.

219. Hohaus S. et al. Successful autografting following myeloablative conditioning therapy with blood stem cells mobilized by chemotherapy plus rhG-CSF. // Exp. Hematol. 1993. Vol. 21, № 4. P. 508–514.

220. Покровская О.С., Менделеева Л.П., Гальцева И.В., Варламова Е.Ю., Капланская И.Б., Воробьев И.А., Грецов Е.М., Калинин Н.Н., Варламова С.В., Клясова Г.А., Тихонова Л.Ю. С.В.Г. Мобилизация гемопоэтических клеток крови у больных миеломной болезнью // Проблемы гематологии и переливания. 2003. P. 55–56.

221. Olivieri A. et al. Proposed definition of “poor mobilizer” in lymphoma and multiple myeloma: An analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo ItalianoTrapianto di Midollo Osseo // Bone Marrow Transplant. Bone Marrow Transplant, 2012. Vol. 47, № 3. P. 342–351.

222. Yang B.B., Kido A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim // Clinical Pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 2011. Vol. 50, № 5. P. 295–306.

223. Costa L.J. et al. Pegfilgrastim-versus filgrastim-based autologous hematopoietic stem cell mobilization in the setting of preemptive use of plerixafor: Efficacy and cost analysis // Transfusion. Transfusion, 2012. Vol. 52, № 11. P. 2375–2381.

224. Dale D.C. et al. A systematic literature review of the efficacy, effectiveness, and safety of filgrastim // Supportive Care in Cancer. Springer Verlag, 2018. Vol. 26, № 1. P. 7–20.

225. Smith T.J. et al. Recommendations for the use of WBC growth factors: American society of clinical oncology clinical practice guideline update // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2015. Vol. 33, № 28. P. 3199–3212.

226. Bilgin Y.M., De Greef G.E. Plerixafor for stem cell mobilization: The current status // Current Opinion in Hematology. Lippincott Williams and Wilkins, 2016. Vol. 23, № 1. P. 67–71.

227. Покровская О.С. Кроветворная ткань и стромальное микроокружение в процессе интенсивной терапии и мобилизации гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: Автореф. дис.канд.мед.наук. 2011. Vol. 153. 29 p.

228. Афанасьева О.И., Воинов В.А. Г.Ю.С. Экстракорпоральная гемокоррекция: терминология, языковые соответствия. СПб, 2016. P. 7–15.

229. Ikeda K. et al. Adverse Events Associated With Infusion of Hematopoietic Stem Cell Products: A Prospective and Multicenter Surveillance Study // Transfusion Medicine Reviews. W.B. Saunders, 2018. Vol. 32, № 3. P. 186–194.

230. Sutherland D.R. et al. The ISHAGE guidelines for CD34+ cell determination by flow cytometry // Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research. J Hematother, 1996. Vol. 5, № 3. P. 213–226.

231. Enric Carreras D.C., Mohty Mohamad K.N. Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 2019. 702 p.

232. Frankiewicz A. et al. Comparable safety profile of BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) and BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) as conditioning before autologous haematopoietic cell transplantation. // Contemp. Oncol. (Poznan, Poland). Termedia Publishing, 2018. Vol. 22, № 2. P. 113–117.

233. Caballero M.D. et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patients: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors // Bone Marrow Transplant. Bone Marrow Transplant, 1997. Vol. 20, № 6.

234. Mills W. et al. BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma. // J. Clin. Oncol. J Clin Oncol, 1995. Vol. 13, № 3. P. 588–595.

235. Colita A. et al. LEAM vs. BEAM vs. CLV Conditioning Regimen for Autologous Stem Cell Transplantation in Malignant Lymphomas. Retrospective Comparison of Toxicity and Efficacy on 222 Patients in the First 100 Days After Transplant, On Behalf of the Romanian Society for Bon // Front. Oncol. Front Oncol, 2019. Vol. 9. P. 892.

236. Sharma A. et al. Comparison of BEAM vs. LEAM regimen in autologous transplant for lymphoma at AIIMS. // Springerplus. Springerplus, 2013. Vol. 2. P. 489.

237. Perz J.B. et al. LACE-conditioned autologous stem cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: treatment outcome and risk factor analysis in 67 patients from a single centre. // Bone Marrow Transplant. Bone Marrow Transplant, 2007. Vol. 39, № 1. P. 41–47.

238. Ramzi M. et al. Autologous noncryopreserved hematopoietic stem cell transplant with CEAM as a modified conditioning regimen in patients with Hodgkin lymphoma: a single-center experience with a new protocol. // Exp. Clin. Transplant. Exp Clin Transplant, 2012. Vol. 10, № 2. P. 163–167.

239. Visani G. et al. XRCC1 399GG genotype predicts significantly longer overall survival in resistant lymphoma patients treated with Benda-EAM and ASCT // Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group, 2020. Vol. 55, № 4. P. 818–820.

240. Visani G. et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. // Blood. 2011. Vol. 118, № 12. P. 3419–3425.

241. Omuro A. et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. // Blood. Blood, 2015. Vol. 125, № 9. P. 1403–1410.

242. DeFilipp Z. et al. High-dose chemotherapy with thiotepa, busulfan, and cyclophosphamide and autologous stem cell transplantation for patients with primary central nervous system lymphoma in first complete remission. // Cancer. Cancer, 2017. Vol. 123, № 16. P. 3073–3079.

243. Conn H.O., Poynard T. Corticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. // J. Intern. Med. J Intern Med, 1994. Vol. 236, № 6. P. 619–632.

244. Hu Z.-H. et al. Efficacy of proton pump inhibitors for patients with duodenal ulcers: A pairwise and network meta-analysis of randomized controlled trials // Saudi J. Gastroenterol. Medknow Publications, 2017. Vol. 23, № 1. P. 11.

245. Lanas A., Chan F.K.L. Peptic ulcer disease. // Lancet (London, England). Lancet, 2017. Vol. 390, № 10094. P. 613–624.

246. Auner H.W. et al. Infectious complications after autologous hematopoietic stem cell transplantation: Comparison of patients with acute myeloid leukemia, malignant lymphoma, and multiple myeloma // Ann. Hematol. Ann Hematol, 2002. Vol. 81, № 7. P. 374–377.

247. Gil L., Styczynski J., Komarnicki M. Infectious complication in 314 patients after high-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation: Risk factors analysis and outcome // Infection. Infection, 2007. Vol. 35, № 6. P. 421–427.

248. Eleutherakis-Papaiakovou E. et al. Prophylactic antibiotics for the prevention of neutropenic fever in patients undergoing autologous stem-cell transplantation: Results of a single institution, randomized phase 2 trial // Am. J. Hematol. Am J Hematol, 2010. Vol. 85, № 11. P. 863–867.

249. Moghnieh R. et al. Bacteraemia post-autologous haematopoietic stem cell transplantation in the absence of antibacterial prophylaxis: a decade’s experience from Lebanon // Infection. Urban und Vogel GmbH, 2018. Vol. 46, № 6.

250. Клясова Г.А. et al. Эмпирическая антимикробная терапия у больных острыми лейкозами: итоги многоцентрового исследования // Терапевтический архив. 1998. Vol. 70, № 7. P. 15–21.

251. Савченко В.Г. и др. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Москва: Практика, 2018. 1008 p.

252. Terpos E. et al. European myeloma network guidelines for the management of multiple myeloma-related complications // Haematologica. Ferrata Storti Foundation, 2015. Vol. 100, № 10. P. 1254–1266.

253. Maertens J. et al. ECIL guidelines for preventing Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological malignancies and stem cell transplant recipients // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. Oxford University Press, 2016. Vol. 71, № 9. P. 1–8.

254. Virizuela J.A. et al. Nutritional support and parenteral nutrition in cancer patients: an expert consensus report // Clin. Transl. Oncol. Springer-Verlag Italia s.r.l., 2018. Vol. 20, № 5. P. 619–629.

255. Бесова Н.С., Борисова Т.Н., Ларионова В.Б., Лейдерман И.Н., Обухова О.А., Попова Т.С., Салтанов А.И., Сельчук В.Ю., Снеговой А.В., Ткачев С.И., Тюляндин С.А. Ш.А.И. Клинические рекомендации по нутритивной поддержке при химиотерапии и/или лучевой терапии. 2014.

256. Arends J. et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients // Clin. Nutr. Churchill Livingstone, 2017. Vol. 36, № 1. P. 11–48.

257. Camblor-Álvarez M. et al. Soporte nutricional y nutrición parenteral en el paciente oncológico: informe de consenso de un grupo de expertos // Nutr. Hosp. ARAN Ediciones, 2018. Vol. 35, № 1.

258. Baiu I., Spain D.A. Parenteral Nutrition // JAMA – Journal of the American Medical Association. American Medical Association, 2019. Vol. 321, № 21. P. 2142.

259. Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–655.

260. Meignan M., Gallamini A., Haioun C. Report on the First International Workshop on interim-PET scan in lymphoma // Leukemia and Lymphoma. 2009. Vol. 50, № 8. P. 1257–1260.

261. Khorana A. et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy- associated thrombosis // Blood. 2008. Vol. 111, № 10. P. 4902–4907.

 

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

1. Тумян Гаяне Сергеевна – д.м.н., профессор, профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления Российского общества онкогематологов.
2. Османов Евгений Александрович – д.м.н., профессор, зав. отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России, член правления Российского общества онкогематологов.
3. Кравченко Сергей Кириллович – к.м.н., доцент, зав. отделением интенсивной высокодозной химиотерапии с круглосуточным и дневным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Национального гематологического общества
4. Магомедова Аминат Умарасхабовна – д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения интенсивной высокодозной химиотерапии с круглосуточным и дневным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Национального гематологического общества
5. Звонков Евгений Евгеньевич – д.м.н., заведующий отделением высокодозной химиотерапии лимфом ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Национального гематологического общества
6. Мангасарова Яна Константиновна – к.м.н., заведующая дневным стационаром отделения интенсивной высокодозной химиотерапии с круглосуточным и дневным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Национального гематологического общества
7. Шмаков Роман Георгиевич – д.м.н., профессор, директор института акушерства ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова» Минздрава России, главный внештатный специалист по акушерству Минздрава России
8. Полушкина Евгения Сергеевна – к.м.н., старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова» Минздрава России
9. Фалалеева Наталья Александровна – д.м.н., зав. отделением противоопухолевого лекарственного лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, член Ассоциации онкологов России и Российской Ассоциации терапевтических радиационных онкологов.
10. Барях Елена Александровна – к.м.н., зав. отделением гематологии и химиотерапии ГБК №52 г. Москвы, доцент кафедры общей терапии ФДПО РНИМУ им Н.И.Пирогова, член Российского общества онкогематологов, Европейской гематологической ассоциации
11. Стефанов Дмитрий Николаевич – научный сотрудник, зав. научно-организационным отделом, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Российского общества онкогематологов, Европейской гематологической ассоциации
12. Поддубная Ирина Владимировна – академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов.
13. Михайлова Наталья Борисовна – д.м.н., руководитель отдела клинической онкологии (химиотерапии) НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, член Российского общества онкогематологов.
14. Мякова Наталья Валерьевна – д.м.н., профессор, Заместитель главного врача по лечебной работе, зав. отделением онкогематологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Национального общества детских гематологов и онкологов
15. Румянцев Александр Григорьевич – академин РАН, д.м.н., профессор, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, президент Национального общества детских гематологов и онкологов
16. Масчан Алексей Александрович – член-корр. РАН, д.м.н., профессор, зам. генерального директора ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член правления Национального общества детских гематологов и онкологов
17. Птушкин Вадим Вадимович – д.м.н., профессор, заместитель главного врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина», главный внештатный специалист-гематолог Департамента здравоохранения города Москвы, член Национального гематологического общества и Российского общества онкогематологов.
18. Савченко Валерий Григорьевич – академик РАН
19. Паровичникова Елена Николаевна – д.м.н., генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, председатель Национального гематологического общества, главный внештатный специалист гематолог Минздрава России
20. Аль-Ради Любовь Саттаровна – к.м.н., старший научный сотрудник консультативного гематологического отделения с дневным стационаром по проведению химиотерапии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Национального гематологического общества
21. Бондаренко Сергей Николаевич – к.м.н., НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
22. Баранова Ольга Юрьевна – к.м.н., старший научный сотрудник отделения гематологии ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина», член Национального гематологического общества
23. Константинова Татьяна Семеновна – ГБУЗ СО «Областной гематологический центр Свердловской областной клинической больницы № 1», член Национального гематологического общества и Российского общества онкогематологов
24. Самойлова Ольга Сергеевна – к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», член Национального гематологического общества и Российского общества онкогематологов
25. Капорская Татьяна Семеновна – к.м.н., заведующая отделением гематологии, ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница», член Национального гематологического общества
26. Лапин Валерий Альбертович – к.м.н., заведующий отделением гематологии ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница»
27. Капланов Камиль Даниялович – к.м.н., заведующий отделением гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной онкологический диспансер», член Национального гематологического общества и Российского общества онкогематологов
28. Байков Вадим Валентинович – д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов, член правления Российского общества онкогематологов.
29. Ковригина Алла Михайловна – д.б.н., профессор кафедры патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии Института повышения квалификации ФМБА РФ, заведующая патологоанатомическим отделением «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов, член правления Российского общества онкогематологов.
30. Криволапов Юрий Александрович – д.м.н., профессор, зав. патологоанатомическим отделением клинической молекулярной морфологии клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, член панели патологов Европейской сети исследования лимфом, член Европейской рабочей группы исследования костного мозга, член президиума Российского общества патологоанатомов
31. Коновалов Дмитрий Михайлович – к.м.н., зав. патологанатомическим отделением ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов
32. Трофимова Оксана Петровна – д.м.н., ведущий научный сотрудник радиологического отделения ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, доцент кафедры онкологии ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, член Российской Ассоциации терапевтических радиационных онкологов.
33. Сотников Владимир Михайлович – д.м.н., руководитель лаборатории лучевой терапии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.
34. Ильин Николай Васильевич – д.м.н., профессор, профессор кафедры радиологии, хирургии и онкологии, главный научный сотрудник отдела лучевых и комбинированных методов лечения ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» Минздрава России.
35. Виноградова Юлия Николаевна – д.м.н., руководитель отдела лучевых и комбинированных методов лечения, главный научный сотрудник отдела лучевых и комбинированных методов лечения ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» Минздрава России.

Конфликт интересов отсутствует.

 Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-гематологи.

2. Врачи-онкологи.

3. Врачи-детские онкологи.

4. Врачи-радиологи.

5. Студенты медицинских вузов.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

• поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств. Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных мета-анализов;
• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;
• оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. 4, 5).

 

Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа.
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования.
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая.
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов.

Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Уровень достоверности доказательств	Расшифровка
1	Систематический обзор РКИ с применением метаанализа.
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением метаанализа.
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования.
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль».
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов.

Таблица А2.3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Уровень убедительности рекомендаций	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными).
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными).
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества, все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными).

 

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

• внешняя экспертная оценка;
• внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций. Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных федеральных центров РФ и практическими врачами.

Окончательная редакция. Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

 

 Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов,инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3.1. Режимы лекарственного лечения ДВКЛ

При проведении химиотерапии рекомендуется контролировать вес пациента и производить пересчет доз химиопрепаратов при изменении веса.

A3.1.1 Схемы терапии ДВКЛ и ПМВКЛ

R–CHOP

• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 или 1 [205–208]
• Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1
• Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1
• #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1
• Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5

Лечение возобновляется на 22 день

Филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим6 мг или эмпэгфилграстим 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов.

У пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистой патологией возможно примение пегилированного липосомального доксорубицина** 30 мг/м2 в/в кап., день 1 [67]

 

R–CVP [82,83]

• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 или 1 [205–208]
• Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1
• #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1
• Преднизолон** 40 мг/м2 внутрь, дни 1-5

Лечение возобновляется на 22 день

 

BR [84,85]

• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 или 1 [205–208]
• Бендамустин** 90 мг/м2 в/в кап., дни 1, 2

Лечение возобновляется на 28 день

 

R–miniCHOP [80]

• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 или 1 [205–208]
• Доксорубицин** 25 мг/м2 в/в кап., день 1
• Циклофосфамид** 400 мг/м2 в/в кап., день 1
• #Винкристин** 1 мг в/в, день 1
• Преднизолон** 40 мг/м2 внутрь, дни 1-5

Лечение возобновляется на 22 день

 

R–CEOP [20,68]

• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 или 1 [205–208]
• Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1
• Этопозид** 50 мг/м2 в/в, день 1
• #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1
• Преднизолон** 40 мг/м2 внутрь, дни 1-5

Лечение возобновляется на 22 день

 

R–GCVP [69]

• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 или 1 [205–208]
• #Гемцитабин** 750 мг/м2 (цикл 1), 875 мг/м2 (цикл 2), 1000 мг/м2 (цикл 3 и далее) в/в кап., дни 1, 8
• Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1
• #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1
• Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5

Эскалация дозы #гемцитабина** проводится в случае отсутствия гематологической токсичности. Лечение возобновляется на 22 день

 

R–CCOP [66]

• Ритуксимаб** [71]
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 или 1 [205–208]
• Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1
• Пегилированный липосомальный доксорубицин** 30 мг/м2 в/в кап., день 1
• #Винкристин** 2 мг в/в, день 1
• Преднизолон** 60 мг/м2 внутрь, дни 1-5

 

R–CHOEP  [209]

• Ритуксимаб** [71]
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 или 1 [205–208]
• Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1
• Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1
• #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1
• Этопозид** 100 мг/м2 в/в кап., дни 1-3
• Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5

Лечение возобновляется на 22 день

 

R–CNOP [72]

• Ритуксимаб** [71]
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 или 1 [205–208]
• Циклофосфамид** 500 мг/м2 в/в кап., день 1
• Митоксантрон** 10 мг/м2 в/в, день 1
• #Винкристин** 1,0 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1
• Преднизолон** 80 мг внутрь, дни 1-5

Лечение возобновляется на 22 день

 

R–MACOP–B [92]

• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 1, нед. 1, 3, 5, 7, 9, 11

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 день 1 нед., далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 1, нед. 3, 5, 7, 9, 11 [205–208]
• Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1, нед. 1, 3, 5, 7, 9, 11
• Циклофосфамид** 350 мг/м2 в/в кап., день 1, нед. 1, 3, 5, 7, 9, 11
• #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1, нед. 2, 4, 6, 8, 10, 12
• Метотрексат** 400 мг/м2 в/в кап., день 1, нед. 2, 6, 10
• Кальция фолинат** 15 мг внутрь каждые 6 часов х 6 приемов, начиная через 24 часа после метотрексата
• Блеомицин** 10 мг/м2 в/в, день 1, нед. 4, 8, 12
• Преднизолон** 75 мг/сут. внутрь непрерывно 10 недель с постепенным снижением дозы в течение 11-12 недель или только недели 1, 3, 5, 7, 9, 11

 

R–mNHL–BFM-90 [78]

Схема лечения: предфаза –  А – В – А – В – А – В.

Предфаза:

• Циклофосфамид** 200 мг/м2 в/в, 1-3-й дни
• Дексаметазон** 10 мг мг/м2 в/в, 1-3-й дни

Блок А:

• Ритуксимаб 375 мг/м 2 в/в, 0-й день
• Ифосфамид** 800 мг/м2 в/в, 1-5-й дни
• Метотрексат** 1,0 г/м2 в/в (в течение 12 ч), 1-й день
• #Винкристин** 2 мг в/в струйно, 1-й день
• Доксорубицин** 25 мг/м 2 в/в, 1-2-й дни
• Цитарабин** 100 мг/м2 в/в каждые 12 ч, 4-5-й дни (всего 4 введения)
• Этопозид** 100 мг/м2 в/в, 4-5-й дни
• #Дексаметазон** 10 мг/м2 в/в, 1-5-й дни

Блок В

• Ритуксимаб 375 мг/м 2 в/в, 0-й день
• Метотрексат** 1,0 г/м2 в/в (в течение 12 ч), 1-й день
• #Винкристин** 2 мг в/в струйно, 1-й день
• Доксорубицин** 25 мг/м 2 в/в, 4-5-й дни
• Циклофосфамид** 200 мг/м2 в/в, 1-5-й дни
• #Дексаметазон** 10 мг/м2 в/в, 1-5-й дни

 

DA–R–EPOCH [89]

• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0, все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 [205–208]
• Этопозид** 50 мг/м2/сут в/в, дни 1-4 (непрерывная 96-часовая инфузия)
• Доксорубицин** 10 мг/м2/сут в/в, дни 1-4 (непрерывная 96-часовая инфузия)
• #Винкристин** 0,4 мг/м2/сут в/в, дни 1-4 (непрерывная 96-часовая инфузия)
• Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в, день 5
• Преднизолон** 60 мг/м2 2 раза в день внутрь, дни 1-5
• Г-КСФ 5 мкг/кг подкожно, начиная с 6-го дня и продолжая до достижения абсолютного уровня нейтрофилов более, чем 0,5х109/л после надира

Лечение возобновляется на 22 день

Филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим 6 мг или эмпэгфилграстим 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов.

В данной дозировке проводится 1 курс. Далее дозы этопозида, доксорубицина и циклофосфана корректируются относительно предыдущего в зависимости от низшего уровня показателей крови, определенных во время и после проведения курса, по следующей схеме:

• нейтрофилы выше 0,5 х 109/л, тромбоциты выше 25 х 109/л – увеличение доз на 25%
• нейтрофилы менее 0,5 х 109/л при 1-2 измерениях, тромбоциты выше 25 х 109/л – сохранение доз предыдущего курса
• нейтрофилы менее 0,5 х 109 при 3 и более измерениях, тромбоциты ниже 25 х 109/л – редукция доз на 25%

 

Pola+R–CHP [65]

• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1, циклы 1-8

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, ритуксимаб 1400 мг п/к, день 0 или 1, циклы 2-8 [205–208]
• Полатузумаб ведотин 1,8 мг/кг в/в кап., день 1, циклы 1-6
• Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1, циклы 1-6
• Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1, циклы 1-6
• Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5, циклы 1-6

Лечение возобновляется на 22 день

 

А3.1.2 Программы лечения лимфомы Беркитта 

ЛБ–М-04 [142]

Схема лечения: предфаза – А – С – А – С.

Предфаза:

• Циклофосфамид** 200 мг/м2 в/в, 1–5-й дни
• Дексаметазон** 20 мг в/в, 1–5-й дни

Блок А:

• Ифосфамид** 800 мг/м2 в/в, 1–5-й дни
• Метотрексат** 1,5 г/м2 в/в (в течение 12 ч), 1-й день
• #Винкристин** 2 мг в/в струйно в 1 день
• Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в, 3-й день
• Цитарабин** 150 мг/м2 в/в каждые 12 ч, 4–5-й дни (всего 4 введения)
• Этопозид** 100 мг/м2 в/в, 4–5-й дни
• Дексаметазон** 10 мг/м2 в/в, 1–5-й дни

Блок С:

• Метотрексат** 1,5 г/м2 в/в (в течение 12 ч), 1-й день
• Винбластин** 10 мг в/в, 1-й день
• Цитарабин** 2 г/м2 в/в каждые 12 ч, 2–3-й дни (всего 4 введения)
• Этопозид** 150 мг/м2 в/в, 3–5-й дни
• Дексаметазон** 20 мг в/в, 1–5-й дни

Профилактику нейролейкемии проводят в 1-й день предфазы и в 1-й день каждого блока в виде интратекального введения ХТ: цитарабин** 30 мг, метотрексат** 15 мг (кроме беременных женщин), преднизолон** 30 мг.

Ритуксимаб** 375 мг/м2 вводят в 0-й день каждого блока (всего 4 введения)

 

R-Hyper-CVAD/R-HMA [210]

Циклы 1, 3, 5, 7 (Hyper–CVAD):

• Ритуксимаб** 375 мг/м2 в/в, 1-й, 11-й дни (циклы 1, 3)
• Циклофосфамид** 300 мг/м2 в/в каждые 12 ч, 1–3-й дни (всего 6 введений)
• Дексаметазон** 40 мг в/в или внутрь, 1–4-й, 11–14-й дни
• Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в непрерывной 24-часовой инфузией в центральный катетер, 4-й день
• Винкристин** 2 мг в/в, 4-й, 11-й дни

Циклы 2, 4, 6, 8 (HMA):

• Ритуксимаб** 375 мг/м2 в/в, 2-й, 8-й (циклы 2, 4)
• Метотрексат** 1000 мг в/в непрерывной 24-часовой инфузией, 1-й день
• Цитарабин** 3 г/м2 (у больных старше 60 лет – 1 г/м2) в/в каждые 12 ч, 2–3-й дни (всего 4 введения)

Профилактика поражения ЦНС проводится на каждом курсе, суммарно 16 интратекальных введений: метотрексат** 12 мг интратекально (кроме беременных женщин), 2-й день, цитарабин** 100 мг интратекально, 7-й день

Филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим 6 мг или эмпэгфилграстим 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов.

 

A3.1.3 Схемы лечения рецидивов у пациентов с агрессивными нефолликулярными В–клеточными лимфомами

DHAP [20,111]

• Дексаметазон** 40 мг в/в, дни 1-4
• #Цисплатин** 100 мг/м2 в/в кап. 12-часовая инфузия, день 1
• Цитарабин** 2 г/м2 в/в кап. 2 раза в день, день 3
• Филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим 6 мг или эмпэгфилграстим 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов.

 

ESHAP [112]

• Этопозид** 40 мг/м2 в/в кап., дни 1-4
• Метилпреднизолон** 500 мг в/в кап., дни 1-5
• #Цисплатин** 25 мг/м2/сут. в/в непрерывная инфузия, дни 1-4
• Филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим 6 мг или эмпэгфилграстим 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов.

 

ICE [113]

• Этопозид** 100 мг/м2 в/в кап., дни 1-3
• Ифосфамид** 5000 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, день 2
• #Карбоплатин** AUС 5 с использованием формулы Calvert; максимально 800 мг в/в кап., день 2
• Филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим6 мг или эмпэгфилграстим 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов.

 

GDP [114,124]

• #Цисплатин** 75 мг/м2 в/в кап., день 1
• #Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в кап., дни 1, 8
• Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1-4
• Филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим6 мг или эмпэгфилграстим 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов.

 

GemOx [115,120]

• #Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в кап., день 1
• #Оксалиплатин** 100 мг/м2 в/в кап., день 1

 

DHAX [116]

• Дексаметазон** 40 мг в/в, дни 1-4
• #Оксалиплатин** 130 мг/м2 в/в кап., день 1
• Цитарабин** 2 г/м2 в/в кап., дни 2, 3

 

MINE [117]

• Ифосфамид** 1500 мг/м2 в/в кап., день 1
• Месна** 1000 мг/м2 в/в кап., дни 1-3
• Этопозид** 150 мг/м2 в/в кап., дни 1-3
• Митоксантрон** 12 мг/м2 в/в кап., день 1
• Филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим 6 мг или эмпэгфилграстим 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов.

 

BR [121,122] 

• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 1 [205–208]
• Бендамустин** 120 мг/м2 в/в кап., дни 2, 3

Лечение возобновляется на 21 день

 

Pola–BR [126] 

• Полатузумаб ведотин 1,8 мг/кг в/в кап., день 1
• Ритуксимаб**
• 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса

или

• 375 мг/м2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб 1400 мг п/к, день 1 [205–208]
• Бендамустин** 120 мг/м2 в/в кап., дни 2, 3

Лечение возобновляется на 21 день. Всего 6 циклов.

 

CEPP [123]

• Циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в кап., дни 1, 8
• Этопозид** 70 мг/м2 в/в кап., дни 1-3
• Прокарбазин** 60 мг/м2 внутрь, дни 1-10
• Преднизолон** 60 мг/м2 внутрь, дни 1-10

Начало курса на 28 день

 

#Гемцитабин** + #винорелбин** [125]

• #Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в кап., дни 1 и 8
• #Винорелбин** 30 мг/м2 в/в, дни 1 и 8
• Лечение возобновляется на 22 день. Всего не более 6 циклов

 

A3.1.5 Схемы лечения пациентов c ПЛЦНС

Монотерапия высокими дозами метотрексата [211,212]:

• Метотрексат** 8000 мг/м2 в/в кап. в течение 4 часов.

Возобновление лечения на 15 день, всего 8 циклов

или

• Метотрексат** 3500 мг/м2 в/в кап.  Возобновление лечения на 22 день, всего 4 цикла, с последующей лучевой терапией

 

MT-R [95]

• Метотрексат** 8000 мг/м2 в/в кап. в течение 4 часов, день 1
• Ритуксимаб** 375 мг/м2 в/в кап., день 3
• #Темозоломид** 150 мг/м2 внутрь, дни 7-11

Возобновление лечения на 15 день Всего 6 циклов

 

Метотрексат** + цитарабин** [94]

• Метотрексат** 3500 мг/м2 в/в кап., день 1
• Цитарабин** 2000 мг/м2 в/в кап. 2 раза в день, дни 2-3

Возобновление на 22 день Всего 4 циклов

 

MATRix [104]

• Ритуксимаб** 375 мг/м2 в/в кап., день -5 и 0
• Метотрексат** 3500 мг/м2 в/в кап., день 1
• Цитарабин** 2000 мг/м2 в/в кап. 2 раза в день, дни 2-3
• Тиотепа** 30 мг/м2 в/в, день 4

Возобновление на 22 день Всего 4 циклов

 

#Темозоломид** + ритуксимаб** [101]

• Ритуксимаб** 375 мг/м2 в/в кап., день 1 (1-4 циклы)
• #Темозоломид** 150 мг/м2 внутрь, дни 1-5
• Возобновление лечения на 29 день.  Всего до 12 циклов

 

3.1.6 Схема терапии агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом у пациентов до 18 лет

Протокол B–NHL-2010M [105,213]

RG – группа риска (см. раздел 7.5), Cred – циторедукция, r – ритуксимаб, RT – остаточная опухолевая масса(подтвержденная ПЭТ/КТ и/или биопсией), noRT – отсутствие остаточной опухолевой массы, SCT – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

 

Циторедукция

Дексаметозон** внутрь 10 мг/м2  1-5 дни Циклофосфамид** в/в 1 ч 200 мг/м2 1, 2 дни Mtx/AraC/Pred† э/л в возрастных дозах

 

Ритуксимаб**

Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в в течение 4 часов: 1 введение за 24 часа до блока A0 или A1, далее – каждые 2 недели, независимо от проводимой цитостатической терапии – 2 введения для групп RG1 и RG2, четыре введения для групп RG3 и RG4

 

A0

Дексаметазон** внутрь 10 мг/м2 1-5 дни Ифосфамид** 1 ч в/в 800 мг/м2 1-5 дни Винкристин** в/в 1,5 мг/м2 1 день Цитарабин** 1 ч в/в 150 мг/м2 2 р/д 4, 5 дни Этопозид** 1 ч в/в 100 мг/м2 4, 5

Mtx/AraC/Pred† э/л в возрастных дозах

 

A1

Дексаметазон** внутрь 10 мг/м2 1-5 дни Ифосфамид** 1 ч в/в 800 мг/м2 1-5 дни Винкристин** в/в 1,5 мг/м2 1 день Метотрексат** 24 ч. в/в 1 г/м2 1 день Кальция фолинат**‡ в/в 15 мг/м2  через 42, 48, 54 час от начала инфузии метотрексата** Цитарабин** 1 ч в/в 150 мг/м2 2 р/д  4, 5 дни Этопозид** 1 ч в/в 100 мг/м2 4, 5

Mtx/AraC/Pred† э/л в возрастных дозах

 

AA

Дексаметазон** внутрь 10 мг/м2 1-5 дни Ифосфамид** 1 ч в/в 800 мг/м2 1-5 дни Винкристин** в/в 1,5 мг/м2 1 день Метотрексат** 24 ч. в/в 5 г/м2 1 день Кальция фолинат**‡ в/в 15 мг/м2  через 42, 48, 54 час от начала инфузии метотрексата** Цитарабин** 1 ч в/в 150 мг/м2 2 р/д  4, 5 дни Этопозид** 1 ч в/в 100 мг/м2 4, 5

Mtx/AraC/Pred† э/л в возрастных дозах

 

В1

Дексаметазон** внутрь 10 мг/м2 1-5 дни Циклофосфамид** в/в 200 мг/м2 1-5 дни Винкристин** в/в 1,5 мг/м2 1 день Метотрексат**  24 ч в/в 1 г/м2 1 день Кальция фолинат**‡  в/в 15 мг/м2 через 42, 48, 54 час от начала инфузии метотрексата** Доксорубицин** в/в 25 мг/м2 4, 5 дни

Mtx/AraC/Pred† э/л в возрастных дозах

 

В2

Дексаметазон** внутрь 10 мг/м2 1-5 дни Циклофосфамид** в/в 200 мг/м2 1-5 дни Винкристин** в/в 1,5 мг/м2 1 день Метотрексат**  24 ч в/в 2 г/м2 1 день Кальция фолинат**‡  в/в 15 мг/м2 через 42, 48, 54 час от начала инфузии метотрексата** Доксорубицин** в/в 25 мг/м2 4, 5 дни

Mtx/AraC/Pred† э/л в возрастных дозах

 

ВB

Дексаметазон** внутрь 10 мг/м2 1-5 дни Циклофосфамид** в/в 200 мг/м2 1-5 дни Винкристин** в/в 1,5 мг/м2 1 день Метотрексат**  24 ч в/в 5 г/м2 1 день Кальция фолинат**‡  в/в 15 мг/м2 через 42, 48, 54 час от начала инфузии метотрексата** Доксорубицин** в/в 25 мг/м2 4, 5 дни

Mtx/AraC/Pred† э/л в возрастных дозах

 

CC

Дексаметазон** внутрь 20 мг/м2 1 день Винкристин** в/в 1,5 мг/м2 1 день Цитарабин** в/в 3 ч 2000 мг/м2 2 р/д 1, 2 дни Этопозид** в/в 1 ч  100 мг/м2  3, 4, 5 дни

Mtx/AraC/Pred† э/л в возрастных дозах

 

ICE

Ифосфамид** 1800 мг/м2/сут, дни 1-5 #Карбоплатин** 500 мг/м2, день 1 Этопозид** 150 мг/м2, дни 1-3

Mtx/AraC/Pred† э/л в возрастных дозах

 

†    метотрексат**/цитарабин**/преднизолон**, обычно 1 раз на блоке или 2 раза при инициальном поражении ЦНС.

‡  доза кальция фолината** определяется по концентрации метотрексата** в сыворотке

Интервалы между началом курсов (блоков) не должны быть больше 18-21 дня. Для выполнения интервалов можно использовать Г-КСФ

 

Приложение А3.2. Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков при проведении миелосупрессивной цитостатической терапии

Миелосупрессивную цитостатическую терапиию следует проводить в полных дозах в соответствии со схемой, если в день введения цитостатических препаратов уровень нейтрофилов >1 × 109/л и тромбоцитов >100 × 109, но только в том случае, если пик падения уже пройден.

Если необходимый уровень нейтрофилов не достигается к плановому дню введения лекарственных препаратов, введение колониестимулирующих факторов продолжается в прежних дозах до достижения уровня нейтрофилов >1 × 109 при ежедневном контроле анализов крови, далее исследование крови повторяется через день. Лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров.

В том случае, если показатели крови восстанавливаются в течение последующих 14 дней, следующий цикл проводится в полных дозах.

В случае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, а также в случае повторной отсрочки курса вследствие миелотоксичности более 10 дней, проводится снижение доз препаратов до 75% от исходной дозы (кроме доз винкристина, блеомицина и преднизолона).

Если к плановому дню введения цитостатических препаратов необходимый уровень тромбоцитов не достигается, в дальнейшем исследование крови повторяется на 3, 7, 10 и 14 дни; лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров. Если показатели крови восстанавливаются в течение дополнительных 14 дней, цикл проводится в полных дозах. В случае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, в следующем цикле производится редукция доз по той же схеме, как и при длительной нейтропении.

 

Приложение А3.3. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

Мобилизация и сбор гемопоэтических стволовых клеток крови

Мобилизация – резкое увеличение количества гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в периферической крови под воздействием ростовых факторов.

Разработано несколько схем мобилизации ГСК, используемых в онкогематологии, в каждой из которых применяется Г-КСФ.

Алгоритм принятия решения перед мобилизацией ГСК:

1. оценка статуса больного (наличие показаний для трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), стандартное обследование для исключения факторов, препятствующих проведению высокодозного лечения, коморбидность, согласие больного, изучение предшествующей терапии – количество курсов и сроки окончания лечения, использование лучевой терапии)
2. оценка статуса болезни – глубина противоопухолевого ответа, наличие ремиссии, сроки ее достижения;
3. оценка состояния кроветворения (гистологическое исследование костного мозга позволит выявить угнетение ростков кроветворения, а также инфильтрацию костного мозга опухолевыми клетками)

Наиболее доступным иммунологическим маркером кроветворных предшественников является экспрессия антигена СD34. Эта молекула присутствует как на наиболее примитивных стволовых клетках, так и на дифференцированных предшественниках, однако на зрелых гемопоэтических клетках экспрессии CD34 нет.

Именно суммарный пул CD34+ клеток определяет сроки восстановления кроветворения после трансплантации [215,216]. Неоднократно предпринимались попытки установить количество CD34+ клеток, необходимое для быстрого и успешного восстановления гемопоэза после трансплантации[216–219].

В настоящее время принято считать, что минимальным количеством клеток, необходимым для проведения одной аутологичной трансплантации, является 2×106 CD34+ клеток/кг веса больного, а оптимальным количеством – значение 3-5 × 106 CD34+ клеток/кг. В некоторых работах представлено, что при использовании трансплантата, содержащего более 5х106 CD34+клеток/кг, отмечается меньшая длительность нейтропении и тромбоцитопении.

Однако тщательно спланированных проспективных рандомизированных исследований не проводилось, поэтому определить влияние высоких доз CD34+ клеток на кинетику приживления не представляется возможным [216].

Факторы риска неэффективной мобилизации ГСК

Несмотря на совершенствование методик и появление новых препаратов, неудача мобилизации ГСК остается проблемой для пациентов с онкогематологическими заболеваниями [220]. Группа итальянских исследователей GITIMO определила критерии доказанного и вероятного риска неудачи мобилизации ГСК у больных ММ и НХЛ.

К факторам доказанного риска неудачи относятся два параметра: если показатели циркулирующих в крови СD34+ не достигают 20 клеток в 1 мкл. на 4-6-й дни после старта Г–КСФ или же заготовлено менее 2х106 CD34+ клеток/кг за 3 лейкафереза.

Критериями вероятного риска неудачи мобилизации ГСК является наличие предшествующей неэффективной мобилизации ГСК; длительной ХТ или лучевой терапии, использование флюдарабина, мелфалана, леналидомида на предыдущих этапах лечения; продвинутая фаза болезни, потребовавшая проведения как минимум двух линий ХТ. Клеточность костного мозга менее 30% на момент мобилизации и возраст старше 65 лет также являются факторами риска неэффективной мобилизации [221].

В случае недостаточного количества заготовленных ГСК обсуждается вопрос об эскалации дозы ростового фактора, проведении повторной мобилизации по другой схеме, эксфузии костного мозга. В настоящее время трансплантация ГСК, полученных из периферической крови, вытесняет трансплантацию костного мозга. Это связанно с тем, что методы сбора клеток из периферической крови менее инвазивны, а восстановление гемопоэза после трансплантации ГСК происходит быстрее, чем после трансплантации костного мозга.

Цель мобилизации – заготовка адекватного количества CD34+клеток, достаточного для выполнения одной или двух трансплантаций.

Далее представлена подробная характеристика препаратов, стимулирующих выброс ГСК в периферическую кровь.

Препараты, используемые для мобилизации ГСК.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Г-КСФ – гликопротеин, ускоряющий пролиферацию гранулоцитарных клеток-предшественников нейтрофильного ростка костного мозга, дифференцировку в направлении зрелых нейтрофилов и их выход из костного мозга в периферическую кровь. Применение Г-КСФ как после курса химиотерапии (ХТ), так и независимо от нее, приводит к мобилизации в периферическую кровь клеток-предшественниц гемопоэза.

Г-КСФ значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения. После окончания применения Г-КСФ число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальным значениям в течение 1-7 дней.

Изучение фармакокинетики Г-КСФ показало, что препарат быстро выводится из организма, что требует применения многократных инъекций. С целью пролонгации действия разработана иммобилизованная на полиэтиленгликоле (ПЭГ) форма Г-КСФ. В иммобилизованном препарате ПЭГ присоединяется ковалентной связью к N-концевому пептиду молекулы, увеличивая ее размер, что приводит к замедлению почечного клиренса. Время циркуляции в крови пэгилированной формы увеличивается с 3,5 ч. до 42ч. После одной инъекции препарата высокий уровень нейтрофилов поддерживается в крови в течение 9 дней [222].

Г-КСФ вводится в дозе 5 или 10 мкг/кг/сутки подкожно в зависимости от режима мобилизации ГСК. Пегилированный Г-КСФ вводится однократно в дозе 12 мг подкожно [223].

На фоне терапии Г-КСФ отмечается увеличение размеров селезенки. Во время клинических исследований у 31% больных с тяжелой хронической нейтропенией пальпаторно обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение селезенки выявлялось вскоре после назначения Г-КСФ и далее имело тенденцию к стабилизации. Установлено, что уменьшение дозы препарата останавливало спленомегалию; спленэктомия потребовалась 3% больных. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при проведении мобилизации ГКС.

Эффективность и безопасность Г-КСФ у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не изучена, поэтому при использовании препарата у данной категории больных нужно соблюдать осторожность [224].

Нежелательные явления после назначения встречаются в 30% случаев, как у пациентов, так и у здоровых доноров.

Наиболее частые осложнения: боли в костях, головные боли, общая слабость. Реже встречаются миалгии, тревога, бессонница, гипергидроз, лихорадка, тошнота, кожные реакции в месте введения [225].

Оссалгии связаны с изменением метаболизма костной ткани под действием Г-КСФ. Боли могут быть интенсивными, пульсирующего характера, чаще локализованы в позвоночнике, костях таза. Выраженный болевой синдром в костях во время мобилизации ГСК требует адекватной аналгезии.

Плериксафор

Клетки стромы костного мозга секретируют стромальный фактор роста-1α (SDF-1α, CXCL12). Рецептором SDF-1α является CXCR4, который присутствует на поверхности ГСК. Взаимодействие между SDF-1α и его рецептором CXCR4 является необходимым для «удержания» стволовой клетки в костном мозге.

Плериксафор – селективный обратимый антагонист хемокинового рецептора CXCR4. Он блокирует CXCR4 за счет связывания с фактором SDF-1α, в результате чего ГСК «отрывается» от стромы костного мозга и выходит в периферическую кровь.

Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его лигандом, которое приводит к появлению в системном кровотоке как зрелых, так и полипотентных клеток. CD34+ клетки, мобилизованные с помощью плериксафора, являются функциональными и способными к приживлению, с долгосрочным потенциалом восстановления популяции [226].

Плериксафор применяется для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей ауто-ТГСК пациентам с лимфомой и множественной миеломой в сочетании с Г-КСФ.

Рекомендованная доза плериксафора составляет 0,24 мг/кг/сут. Препарат вводят подкожно за 6-11 ч до начала афереза после предварительной 4-дневной терапии Г-КСФ. В клинических исследованиях препарат обычно использовался в течение 2-4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения).

У пациентов с нарушением функции почек при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 50 мл/мин дозу плериксафора следует уменьшить на 1/3 до 0,16 мг/кг/сут. Клинические данные по применению скорректированной дозы препарата ограничены. Имеющийся опыт клинического применения плериксафора не позволяет дать рекомендаций по дозированию препарата при СКФ менее 20 мл/мин.

Наиболее частые осложнения плериксафора: скелетно-мышечная боль, головные боли, головокружение, бессонница, общая слабость, диарея, тошнота. Также встречаются метеоризм, запор, сухость во рту, гипергидроз, кожные реакции в месте введения

Режимы мобилизации ГСК

В настоящее время в онкогематологии широкое распространение получили следующие режимы мобилизации ГСК:

• Г-КСФ в монорежиме
• Г-КСФ после миелосупрессивной химиотерапии (ХТ + Г-КСФ)
• Г-КСФ в сочетании с плериксафором

Г-КСФ в монорежиме

Данный режим также называют «мобилизация на стабильном состоянии кроветворения», так как у пациента не развивается миелотоксический агранулоцитоз (МТА).

Показания

• Мобилизация ГСК у пациентов с онкогематологическими заболеваниями;
• Повторная мобилизация после неудачи первой мобилизации ГСК схемами, включающими миелосупрессивные препараты.

Схема мобилизации ГСК

Г-КСФ назначают в дозе 10 мкг/кг/сутки, вводят подкожно утром (или по 5 мкг 2 раза в сутки). Лейкаферез начинается на четвертый день введения Г-КСФ при наличии адекватного количества CD34+ клеток в периферической крови. При их количестве более 10-20 клеток/мкл начинают сепарацию клеток. Если CD34+ в периферической крови менее 10 клеток/мкл, необходимо отказаться от лейкафереза и повторить подсчет клеток на следующий день. Число сеансов лейкафереза зависит от результатов сбора ГСК, для заготовки оптимального  количества CD34+ клеток необходимо 2 – 4 процедуры (от 1 до 5). В заключительный день проведения лейкафереза Г-КСФ не вводится (таблица А3.3.1).

Таблица А3.3.1. Схема мобилизации ГСК «Г-КСФ в монорежиме»

Дни	1	2	3	4	5	6
Г-КСФ, 10 мкг/кг	Х	Х	Х	Х	Х	отмена
Лейкаферез				V	V	V

Г-КСФ после миелосупрессивной химиотерапии

Показания

Мобилизация ГСК у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

Схема мобилизации ГСК «ХТ + Г-КСФ»

Миелосупрессивная ХТ стимулирует пролиферацию стволовых клеток и клеток-предшественниц, что приводит к увеличению выброса ГСК из костного мозга в кровь. Принцип данного режима мобилизации ГСК: пациенту вводится химиопрепарат (или несколько препаратов) согласно соответствующему протоколу лечения, а затем, после развития МТА, начинается стимуляция лейкопоэза Г-КСФ в дозе 5 мг/кг/сут.

При условии восстановления лейкоцитов периферической крови и адекватного количества среди них CD34+ клеток начинаются процедуры сбора ГСК (как правило, на 6-8 день введения Г-КСФ).

На рисунке А3.3.1 представлен алгоритм определения показаний к проведению первого лейкафереза. Количество лейкаферезов зависит от результата сбора ГСК (от 1 до 5). В заключительный день проведения лейкафереза Г-КСФ не вводится.

Рисунок А3.3.1. Алгоритм определения показаний к проведению первого лейкафереза при мобилизации ГСК в режиме «ХТ+ Г-КСФ». ХТ – химиотерапия, МТА – миелотоксический агранулоцитоз

Выбор химиотерапевтических препаратов зависит от конкретной нозологии и протокола терапии. При агрессивных лимфопролиферативных заболеваниях мобилизация клеток осуществляется после блоков ЛБ-М-04, DA-R-EPOCH, ESGAP, IGEV, NHL-BFM-90, SMILE, TL-REZ-09, R-HМA, R-BAC, DHAP, R-ICE.

Если период МТА осложнился тяжелым инфекционным процессом и к моменту сбора ГСК сохраняются осложнения, угрожающие жизни, от лейкафереза следует воздержаться. Если состояние стабилизировано, мобилизация и сбор ГСК продолжаются.

Циклофосфамид применяется как в качестве противоопухолевого средства, так и для усиления эффекта мобилизации ГСК. Применяются высокие дозы циклофосфана (6-7 г/м2), промежуточные (3-4 г/м2), и низкие (1,2-2 г/м2). По данным ретроспективного исследования, сравнивающего эффективность и переносимость высоких и промежуточных доз циклофосфана, оказалось, что доза 4 г/м2 является оптимальной. При использовании данной дозы удавалось собрать необходимое для двух трансплантаций количество CD34+ клеток, при этом тромбоцитопения была кратковременной, что способствовало меньшей потребности в заместительно й трансфузионной терапии, по сравнению с применением высоких доз циклофосфана [227].

Стандартная схема мобилизации ГСК, применяемая в настоящее время: циклофосфамид 4 г/м2 + Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг/сут (табл. А3.3.2).

Ориентировочно через 7 дней после введения химиопрепарата отмечается развитие МТА, что является показанием для назначения Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг/сут. В случае если МТА не развивается, доза Г-КСФ увеличивается до 10 мкг/кг/сут. На 6-8 день введения Г-КСФ начинаются процедуры лейкафереза. Медиана даты первого сбора ГСК – 15 день после введения циклофосфамида.

Таблица А3.3.2. Высокодозный циклофосфамид 4 г/м2 + Г-КСФ 5 мкг/кг с сопроводительной терапией.

Препарат	Дозировка, путь введения	День введения
Внутривенные инфузии:
Циклофосфамид	4 г/м2 в/в капельно 5 раз в сутки (по 0,8 г/м2)	+1
Уромитексан	2,4 мг/м2 в/в через инфузомат на 24 часа	+1
Солевые растворы	3л/м2 в/в капельно 4 раза в сутки*	+1 – +5 (далее по показаниям)
Противорвотные средства: ондансетрон	8 мг в/в капельно 3 раза в сутки	-1 – +2 (далее по показаниям)
Гепарин	12000 ЕД в/в через инфузомат на 24 часа	-1 – +14
Допамин 4%	0,5 мг в/в через инфузомат на 24 часа	-1 – +1
Фуросемид	20 мг в/в струйно 3 раза в сутки	+1 – +3
Таблетированные препараты:
Аллопуринол	200 мг/м2 внутрь	+1 – +3
Противосудорожные средства: карбамазепин	200 мг внутрь на ночь	-1 – +1
Обработка полости рта растворами антисептиков	многократно	весь период мобилизации
Стимуляция:
Г-КСФ	5 мкг/кг в сутки подкожно**	с момента снижения числа лейкоцитов менее 1х109/л.

Примечание:

* с +3 дня терапии объем вводимых растворов уменьшается в 2 раза.

** при отсутствии снижения числа лейкоцитов возможно увеличение дозы Г-КСФ до 10 мкг/кг/сут.

Г-КСФ в сочетании с плериксафором

Показания

Повторная мобилизация после неудачи первой мобилизации ГСК схемами, включающими миелосупрессивные препараты в сочетании с Г-КСФ или применения Г-КСФ в монорежиме у пациентов с лимфомами;

Неудовлетворительные результаты текущей мобилизации у пациентов с лимфомами.

Неудовлетворительные результаты текущей мобилизации:

• количество CD34+ клеток в периферической крови в день предполагаемого первого лейкафереза менее 10 клеток/мкл (при планируемой одной аутотрансплантации) и 10-20 клеток/мкл (при планируемой тандемной аутотрансплантации);
• за первый лейкаферез заготовлено менее 30-50% от необходимого количества CD34+ клеток.

 

Схема мобилизации ГСК

Г-КСФ назначают в дозе 10 мкг/кг/сутки, вводят подкожно утром. На четвертый день введения Г-КСФ плериксафор назначается за 12 часов до лейкафереза в дозе 240 мкг/кг подкожно. По результатам лейкафереза решается вопрос о необходимости повторного введения плериксафора (таблица А3.3.3). Возможно применение нескольких введений плериксафора.

 

Таблица А3.3.3. Схема мобилизации ГСК «Г-КСФ + плериксафор»

Дни	1	2	3	4	5	6
Г-КСФ, 10 мкг/кг	Х	Х	Х	Х	Х
Плериксафор, 240 мкг/кг				Х	(Х)
Лейкаферез					V	V

 

Сравнительная характеристика режимов мобилизации ГСК

Проспективных рандомизированных исследований, сравнивающих методы мобилизации (только ростовой фактор или сочетание Г-КСФ с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось, а прямое сравнение различных исследований затруднено. В связи с этим оптимальный метод мобилизации ГСК определить невозможно.

У каждого режима мобилизации ГСК есть определенные преимущества и недостатки, поэтому существует индивидуальный подход в выборе лечебной схемы в каждой конкретной ситуации (таблица А3.3.4). Так, при использовании Г-КСФ в монорежиме уменьшаются сроки госпитализации, не наблюдаются осложнения, характерные для периода МТА, нет потребности в трансфузионной терапии. Применение этого режима является относительно безопасным у больных с диализ-зависимой почечной недостаточностью, пациентов с кардиальной патологией.

Но у больных с длительным анамнезом лечения велика вероятность неудовлетворительного результата сбора ГСК. Использование режима «ХТ+ Г-КСФ» часто позволяет заготовить адекватное количество клеток, однако сопряжено с развитием инфекционных и токсических осложнений в период МТА, требует назначения массивной сопроводительной терапии, что удлиняет сроки госпитализации.

 

Таблица А3.3.4. Сравнительная характеристика режимов мобилизации ГСК

Режим мобилизации	Преимущества	Недостатки
Г-КСФ в монорежиме	Уменьшение сроков госпитализации, четко планируемые сроки лейкаферезов, отсутствие антибиотикотерапии, заместительной трансфузионной терапии	Неэффективна у предлеченных больных
ХТ+ Г-КСФ	Высокая эффективность  мобилизации	Цитопения Инфекционные осложнения Трансфузии компонентов крови Нет четкого планирования сроков лейкаферезов Небезопасна при коморбидности

ХТ – химиотерапия, ЛЛТ – локальная лучевая терапия

Продолжаются многочисленные исследования, направленные на оптимизацию режимов мобилизации стволовых клеток, обсуждаются возможности применения новых ростовых факторов, апробируются различные дозы цитостатических препаратов.

Особенности сопроводительной терапии при мобилизации ГСК

Г-КСФ в монорежиме и Г-КСФ в сочетании с плериксафором

Если есть сложности с доступом к периферическим венам, перед началом сбора ГСК устанавливается перфузионный катетер в центральную вену;

С целью профилактики тромботических осложнений проводится введение низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин 40 мг или эквивалент) в профилактической дозе подкожно один раз в сутки на фоне введения Г-КСФ и в течение 2-3 суток после его отмены;

Адекватное обезболивание при болевом синдроме в костях, вызванном введением Г-КСФ. Предпочтение отдается наркотическим аналгетикам (промедол 10 мг в/в, трамадол 100 мг в/в, фентанил 25 мкг/час трансдермально), при отсутствии миелотксического агранулоцитоза возможно использование нестероидных противовоспалительных препаратов.

Режим «ХТ + Г-КСФ»

• Необходима установка центрального венозного катетера (ЦВК) для обеспечения сосудистого доступа. Если есть сложности с доступом к периферическим венам, перед началом сбора ГСК центральный катетер меняют на перфузионный;
• Круглосуточное введение гепарина с целью профилактики тромботических осложнений. Начальная доза гепарина 12 000 ЕД/сут., далее – под контролем АЧТВ (АЧТВ 1,5-2 нормы);
• Введение химиопрепаратов сопровождается массивной гидратацией из расчета 1,5-3 л/м2, гипоурикемической терапией аллопуринолом 400-600 мг/сут. (за исключением схем, содержащих метотрексат), диуретической терапией (фуросемид 20 мг болюсно 3 р/сут)
• При наличии в схеме ХТ ифосфамида, циклофосфамида для защиты слизистой мочевого пузыря и мочевыводящих путей назначается уромитексан в дозе 2,4 г/м2 круглосуточно в день введения цитостатика;
• При наличии в схеме ХТ метотрексата через 12 ч. после окончания его введения назначается лейковорин в дозе 25 мг внутрь и внутривенно 6 раз в сутки 4 дня или до достижения концентрации метотрексата в крови менее 0,1 мкмоль/л.
• Противосудорожная профилактика, если применяется бусульфан, циклофосфан (карбамазепин 200 мг + диазепам 10 мг);
• Противорвотная терапия по стандартным схемам (ондансетрон 8 мг, метоклопрамид 10 мг и тд.);
• Противоязвенная терапия по стандартным схемам (омепразол 20 мг или ранитидин 150 мг)
• Овариопротекция проводится женщинам фертильного возраста по показаниям

Лейкаферез и криоконсервирование

Лейкаферез

Лейкаферез – полуселективный метод экстракорпоральной гемокоррекции, основанный на разделении плазмы и клеток крови под воздействием центробежной силы и выделении из крови фракции лейкоцитов [228].

Как уже упоминалось выше, основным критерием, позволяющим прогнозировать успешный сбор ГСК, является содержание СD34+ клеток в периферической крови в день проведения предполагаемого первого лейкафереза. Если сбор ГСК начат рано, потребуются большее количество процедур, что приводит к увеличению финансовых и трудозатрат. Кроме того, увеличение числа лейкаферезов приводит к возрастанию общего объема заготовленного продукта. Соответственно, применяется большее количество криопротектора (диметилсульфоксида – ДМСО), который при дальнейшем внутривенном введении во время ауто-ТГСК может вызывать побочные явления [229].

Оценивая число клеток-предшественников, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

В день первого предполагаемого сбора выполняется общий анализ крови и подсчет CD34+ в крови методом проточной цитометрии.

Подсчет абсолютного количества CD34+ ГСК в крови проводится по формуле:

Абсолютное содержание CD34+ клеток в крови (клеток/мкл) =

доля CD34+ клеток (%) × количество лейкоцитов (109/л) × 10

При содержании CD34+ клеток в периферической крови более 10-20 в 1 мкл. можно начинать первый лейкаферез.

Если абсолютное количество CD34+ клеток в крови более 20 в 1 мкл., высока вероятность заготовки трансплантата за 1-2 процедуры лейкафкереза.

При обнаружении CD34+ клеток в крови в количеcтве 10-20 в 1 мкл. обычно необходимо 2-4 процедуры лейкафереза.

Если содержание CD34+ клеток менее 10 в 1 мкл., желательно воздержаться от сбора клеток в этот день и повторить анализ на следующий день.

При содержании CD34+ клеток менее 5 в 1 мкл. необходимо обсудить вопрос об отказе от продолжения мобилизации или же возможности применения плериксафора.

Процедура лейкафереза может осуществлятъся как в автоматическом, так и в полуавтоматическом режиме. При количестве лейкоцитов более 20 ×109/л предпочтителен полуавтоматический режим для возможности ручной регулировки границы раздела сред.

Абсолютными противопоказаниями для проведения процедуры лейкафереза являются тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации, угрожающие жизни состояния.

Примерами относительных противопоказаний может быть значимое снижение гемоглобина илитромбоцитов, что компенсируется трансфузионной поддержкой до процедуры. Непосредственно перед процедурой необходимо измерить артериальное давление, оценить общее состояние пациента, ознакомиться с результатами биохимического анализа крови и коагулограммы.

Процедура сбора ГСК длится около 3-4 часов. Во время проведения лейкафереза при развитии гипокальцемии (проявляется парестезией губ, языка, кончиков пальцев) необходимо замедлить скорость возврата крови. Для профилактики цитратной реакции рекомендуется введение 10 мл 10% раствора кальция глюконата или 5 мл 10% раствора кальция хлорида на каждые 200 мл цитратного раствора при массе тела пациента < 60 кг или на каждые 400 мл при массе тела > 70 кг.

Из полученного продукта берут пробу ГСК для определения содержания СD34+ клеток при помощи проточного цитофлуориметра. Существует множество рекомендуемых схем по подсчету CD34+ ГСК, наиболее известен ISHAGE-протокол (International Society of Hematotherapy and Graft Engineering) [230].

Таким образом, для успешного сбора ГСК важны своевременное начало первой процедуры лейкафереза и отлаженная лабораторная методика, включающая цитофлуориметрический анализ.

Криоконсервирование трансплантата

Параллельно с подсчетом CD34+ клеток проводится фракционирование полученного продукта лейкафереза. Сначала маркируют полимерный двухкамерный контейнер (первая камера – «плазма», вторая – «гемопоэтические стволовые клетки»), переносят лейкоконцентрат в контейнер для ГСК в асептических условиях и проводят центрифугирование (2000 об/мин) в течение 15 мин.

Фракционирование проводят в асептических условиях, например, в условиях ламинарного шкафа биологической безопасности II класса. Далее осуществляется подсчет CD34+ клеток в полученном лейкоконцентрате. Получив долю CD34+ клеток от всех лейкоцитов в лейкоконцентрате, подсчитывают количество CD34+ клеток на 1 кг массы тела пациента.

Процесс криоконсервирования включает несколько этапов. Сначала проводят расчет необходимого количества раствора ДМСО, который нужно добавить к ГСК. Полученный биоматериал с криопротектором переносят в контейнер для криоконсервирования и тщательно удаляют пузыри воздуха.

Заморозку и хранение биоматериала производят в емкости с парами жидкого азота.

Обследование пациентов перед мобилизацией и сбором ГСК

Перед началом мобилизации гемопоэтических стволовых клеток необходимо определить фазу заболевания, оценить соматический статус пациента и состояние кроветворения. Для этого всем пациентам проводится рутинный комплекс обследования, включающий как лабораторные, так и инструментальные методы.

Общие методы обследования

• Развернутый анализ крови.
• Биохимический анализ крови с обязательным определением: уровней общего белка, альбумина, креатинина, мочевой кислоты, калия, кальция, активности ЛДГ.
• Общий анализ мочи.
• Глюкоза крови.
• Определение скорости клубочковой фильтрации.
• Коагулограмма (протромбин, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген, тромбиновое время, антитромбин III, плазминоген).
• Пункция костного мозга с подсчетом миелограммы.
• Гистологическое исследование биопсийного материала костного мозга для оценки состояния кроветворения.
• Гистологическое исследование биопсийного материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для оценки состояния кроветворения и инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками.
• Иммунофенотипическое исследование костного мозга методом проточной цитометрии для определения маркеров минимальной остаточной болезни.
• Определение группы крови (ABO, Резус, фенотип по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k, а также определение антиэритроцитарных антител).
• Исследование на маркеры вирусов гепатитов B и C, ВИЧ, RW.
• Электрокардиограмма.
• Эхокардиография.
• Холтеровское мониторирование сердечного ритма – при выявлении нарушений ритма и проводимости на ЭКГ.
• УЗИ брюшной полости (комплексное).
• Ультразвуковая допплерография сосудов (артерий и вен) нижних конечностей – при необходимости.
• Эзофагогастродуоденоскопия с биопсией – при наличии диспепсических расстройств или язвенной болезни желудка/ двенадцатиперстной кишки в анамнезе.
• МРТ головного мозга.
• КТ органов грудной полости.
• Люмбальная пункция с последующим цитологическим, комплексным иммунохимическим и иммунофенотипическим исследованием ликвора при подозрении на вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы.
• Осмотр гинеколога и УЗИ органов малого таза – для женщин.
• Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ.
• Исследование клональности (В/Т в зависимости от варианта заболевания) в периферической крови, костном мозге методом полимеразной цепной реакции.
• Определение уровня поликлональных иммуноглобулинов (A, G,M).
• КТ органов грудной полости с контрастированием при первичном вовлечении средостения.
• УЗИ периферических лимфоузлов.
• Активность лактатдегидрогеназы.
• КТ грудной полости/ брюшной полости/ таза – для оценки противоопухолевого ответа при отсутствии возможности выполнить ПЭТ/КТ или наличии противопоказаний.

Пациентам с ПЛЦНС необходимо дополнительно выполнить:

• Электроэнцефалограмма.
• МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием.
• Консультация невролога.
• Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ.

Противопоказания к выполнению ауто-ТГСК

Абсолютные противопоказания к выполнению ауто-ТГСК

• прогрессия/рецидив основного заболевания;
• инфекционные заболевания в стадии обострения;
• заболевания опорно-двигательного аппарата, системы кровообращения, органов пищеварения и дыхания, мочеполовой, эндокринной и нервной систем, а также заболевания других органов и систем в стадии обострения и сопровождающиеся стойким расстройством функций;
• наличие «вторых» злокачественных новообразований вне ремиссии;
• терапия иммуносупрессивными или иными лекарственными препаратами, которые могут повлиять на способность к самоподдержанию собственной популяции и полипотентность гемопоэтических стволовых клеток;
• психические расстройства и расстройства поведения в состоянии обострения и (или) представляющие опасность для больного и окружающих;
• психические расстройства и расстройства поведения, вызванные употреблением психоактивных веществ;
• кахексия;
• беременность;
• ранний послеоперационный период с наличием потенциальных рисков инфицирования послеоперационных ран в период миелотоксического агранулоцитоза.
• отсутствие подписанного информированного согласия на выполнение трансплантации.

Относительные противопоказания к выполнению ауто-ТГСК

• инфекционные заболевания вне обострения (очаги инфекций, требующие санации);
• заболевания опорно-двигательного аппарата, системы кровообращения, органов пищеварения и дыхания, мочеполовой, эндокринной и нервной систем, а также заболевания других органов и систем в стадии компенсации;
• возраст старше 65 лет.
• наличие в крови маркеров вируса иммунодефицита человека;

Обследование пациентов перед ауто-ТГСК

Перед выполнением трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток необходимо определить фазу заболевания, оценить соматический статус пациента и состояние кроветворения. Для этого всем пациентам проводится рутинный комплекс обследования, включающий как лабораторные, так и инструментальные методы.

Общие методы обследования

• Развернутый анализ крови.
• Биохимический анализ крови с обязательным определением: уровней общего белка, альбумина, креатинина, мочевой кислоты, калия, кальция, активности ЛДГ.
• Общий анализ мочи.
• Глюкоза крови.
• Определение скорости клубочковой фильтрации.
• Коагулограмма (протромбин, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген, тромбиновое время, антитромбин III, плазминоген).
• Пункция костного мозга с подсчетом миелограммы.
• Гистологическое исследование биопсийного материала костного мозга для оценки кроветворения.
• Гистологическое исследование биопсийного материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для оценки состояния кроветворения и инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками.
• Иммунофенотипическое исследование костного мозга методом проточной цитометрии для определения маркеров минимальной остаточной болезни.
• Определение группы крови (ABO, Резус, фенотип по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k, а также определение антиэритроцитарных антител).
• Исследование на маркеры вирусов гепатитов B и C, ВИЧ, RW, ЦМВ, ЭБВ, при возможности токсоплазмы.
• Электрокардиограмма.
• Эхокардиография.
• Функция внешнего дыхания.
• Холтеровское мониторирование сердечного ритма – при выявлении нарушений ритма и проводимости на ЭКГ.
• УЗИ брюшной полости (комплексное).
• Ультразвуковая допплерография сосудов (артерий и вен) нижних конечностей – при необходимости.
• Эзофагогастродуоденоскопия с биопсией – при наличии диспепсических расстройств или язвенной болезни желудка/ двенадцатиперстной кишки в анамнезе.
• МРТ головного мозга, придаточных пазух носа с целью выявления скрытых очагов инфекций.
• КТ органов грудной полости.
• Люмбальная пункция с последующим цитологическим, комплексным иммунохимическим и иммунофенотипическим исследованием ликвора при подозрении на вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы.
• Осмотр стоматолога.
• Осмотр гинеколога и УЗИ органов малого таза – для женщин.
• Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ.
• Исследование клональности (В/Т в зависимости от варианта заболевания) в периферической крови, костном мозге методом полимеразной цепной реакции.
• Определение уровня поликлональных иммуноглобулинов (A, G,M).
• КТ органов грудной полости с контрастированием при первичном вовлечении средостения.
• УЗИ периферических лимфоузлов.
• Активность лактатдегидрогеназы.
• КТ грудной полости/ брюшной полости/ таза – для оценки противоопухолевого ответа при отсутствии возможности выполнить ПЭТ/КТ или наличии противопоказаний.

Пациентам с ПЛЦНС необходимо дополнительно выполнить:

• Электроэнцефалограмма
• МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием.
• Консультация невролога
• Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ.

Режимы предтрансплантационной подготовки при ауто-ТГСК 

Цель высокодозной химиотерапии – устранение оставшихся после противоопухолевой терапии опухолевых клеток с минимальным токсическим воздействием на системы органов.

Для предтрансплантационной подготовки используют режим кондиционирования BEAM, который, состоит из кармустина (300 мг / м2 × 1, день-6), этопозида (200 мг / м2, дни от -5 до -2), цитарабина (200 мг/м2 х дважды в день, дни от -5 до – 2), мелфалана (140 мг / м2/ день × 1, дни -1) [231–233]. Схемы введения препаратов и дозы представлены в таблице А3.3.5.

Ранняя токсичность режима BEAM включает тяжелый мукозит, тошноту и рвоту, диарею, гепатотоксичность, нефротоксичность и неинфекционные легочные осложнения.

Поздняя токсичность включает легочные осложнения, такие как хронический интерстициальный фиброз и снижение диффузионной способности легких (21%), инфекция (30%), метаболический синдром (17%), сердечно-сосудистые осложнения (12%), вторичные опухоли (20%).

Таблица А3.3.5. Схема предтрансплантационного кондиционирования BEAM [231–235]

Препарат	Дни введения перед ауто-ТГСК	Разовая доза	Суточная доза	Курсовая доза	Особенности введения
Кармустин	-6 день	300мг/м2	300 мг/м2	300 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 2 ч в 500 мл 0,9% NaCl
Этопозид	-5, -4, -3, -2 дни	200мг/м2	200 мг/м2	800 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl
Цитарабин	-5, -4, -3, -2 дни	200мг/м2	400 мг/ м2	1600 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl
Мелфалан	– 1 день	140мг/м2	140 мг/м2	140 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 1ч в 500 мл 0,9% NaCl

Для снижения токсичности режима предтрансплантационной подготовки BEAM в ряде случаев вместо кармустина используется ломустин (CEAM / LEAM). Схема введения препаратов и дозы представлены в таблице А3.3.6.

Таблица А3.3.6. Схема предтрансплантационного кондиционирования CEAM/LEAM [231,235–238]

Препарат	Дни введения перед ауто-ТГСК	Разовая доза	Суточная доза	Курсовая доза	Особенности введения
Ломустин	-6 день	200мг/м2	200 мг/м2	200 мг/м2	Внутрь
Этопозид	-5, -4, -3, -2 дни	200мг/м2	200 мг/м2	800 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl
Цитарабин	-5, -4, -3, -2 дни	200мг/м2	400 мг/ м2	1600 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl
Мелфалан	– 1 день	140мг/м2	140 мг/м2	140 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 1ч в 500 мл 0,9% NaCl

В ряде клинических исследований была подтверждена эффективность режима предтрансплантационного кондиционирования Benda-EAM при лимфопролиферативных заболеваниях. Схема введения препаратов и дозы представлены в таблице А3.3.7.

Таблица А3.3.7. Схема предтрансплантационного кондиционирования Benda-EAM [239,240]

Препарат	Дни введения перед ауто-ТГСК	Разовая доза	Суточная доза	Курсовая доза	Особенности введения
Бендамустин	-7, -6 день	200мг/м2	200 мг/м2	400 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 30-60 минут в 500 мл 0,9% NaCl
Этопозид	-5, -4, -3, -2 дни	200мг/м2	200 мг/м2	800 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl
Цитарабин	-5, -4, -3, -2 дни	200мг/м2	400 мг/ м2	1600 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl
Мелфалан	– 1 день	140мг/м2	140 мг/м2	140 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии в течение 1ч в 500 мл 0,9% NaCl

Режим кондиционирования при первичной лимфоме центральной нервной системы

Высокодозная химиотерапия и трансплантация аутологичных стволовых клеток являются терапевтическим вариантом для пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы. Для предтрансплантационной подготовки у этой категории больных используется режим ТВС [241,242]. Схема введения препаратов и дозы представлены в таблице А3.3.8.

Таблица А3.3.8. Схема предтрансплантационного кондиционирования TBC

Препарат	Дни введения перед ауто-ТГСК	Разовая доза	Суточная доза	Курсовая доза	Особенности введения
Тиотепа	-9, -8, -7 дни	250мг/м2	250 мг/м2	750 мг/м2	Вводится в/в в виде инфузии
Бусульфан	-6, -5, -4 дни	0,8 мг/кг	3,2 мг/кг	9,6 мг/кг	Вводится в/в в виде инфузии. (при отсутствии в/в формы возможно заменить пероральной).
Циклофосфан	-3, -2 дни	20 мг/кг	60 мг/кг	120 мг/кг	Вводится в/в в виде инфузии.

Инфузия аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Инфузия гемопоэтических стволовых клеток осуществляется в центральный венозный катетер с соблюдением принципов асептики и антисептики.

Временной интервал после оканчание химиотерапии до инфузии ГСК не менее 24 ч.

Перед началом процедуры трансплантации врач обязан осмотреть криоконсервированные мешки, содержащие ГСК, убедиться в целостности упаковки и отсутствии повреждений, сравнить идентификационные данные, указанные на упаковке с данными пациента.

Для первого введения выбирают мешок с максимальной клеточностью. При манипуляциях с мешком запрещается использовать металлические предметы (зажимы, пинцеты и т. д.). При наличии нескольких пакетов криоконсервированных ГСК между инфузиями целесообразно делать перерывы. В ряде случаев допустимо введение ГСК в течение 2 дней (пожилые, ослабленные пациенты).

Криоконсервированные ГСК размораживают на водяной бане или программном размораживателе при температуре 37оС. После разморозки врач должен убедиться в том, что в мешке отсутствуют фрагменты льда или сгустки. После этого врач присоединяет мешок к системе для инфузии.

В ряде случаев перед введением лейкоконцентрата в центральный венозный катетер проводится премедикация, для которой используется промедол в стандартной дозировке.

Начальная скорость введения ГСК составляет 3-5 мл/мин (4-5 минут), после чего скорость можно увеличить до максимально возможной. Во время и после инфузий ГСК осуществляется мониторинг жизненно-важных показателей: АД, ЧСС, ЧД.

В случае развития гемолиза, инфузия следующего мешка приостанавливается до купирования осложнений.

После завершения инфузии ход ЦВК промывают физиологическим раствором.

Через 2 часа после завершения инфузии выполняют биохимическое исследование крови (оценка электролитов), оценивают цвет мочи для исключения гемолиза.

В истории болезни оформляется протокол операции, с указанием этапов введения ГСК, временных интервалов и состояния пациента.

На следующий день выполняется общий анализ мочи.

Сопроводительная терапия при ауто-ТГСК.

Инфузионная терапия

С целью уменьшения токсичности кондиционирования и профилактики синдрома лизиса опухоли всем пациентам проводится инфузионная терапия.

Все инфузии проводятся в центральный венозный катетер.

На этапе предтрансплантационного кондиционирования объем инфузионной терапии составляет 2-3 литра в сутки, после трансплантации объем инфузий должен составлять не менее 1,5 литров в сутки, водная нагрузка распределяется равномерно в течение суток. Чаще всего применяются кристаллоидные растворы: изотонический раствор хлорида натрия**, раствор 5% декстрозы**, раствор Рингера, калия и магния аспарагинат. Для коррекции ацидоза используют 5% раствор натрия гидрокарбоната. В случае выраженной гипоальбумиемии, отечного синдрома безбелкового генеза применяются коллоидные растворы (5-20% растворы альбумина человеческого).

В состав солевого раствора, как правило, входят раствор 5% декстрозы** и 4% хлорида калия (KCl). На этапе предтрансплантационного кондиционирования суточное количество 4% KCl составляет 120-150 мл, в дальнейшем доза титруется в зависимости от концентрации калия в крови. При значительной гипокалиемии, которая может быть обусловлена выраженной диарей, рвотой, применяется круглосуточное введение 4% раствора KCl, скорость инфузии корректируется с учетом данных биохимического анализа крови.

У пациентов на гемодиализе объем солевых растворов не должен превышать 1 литр в сутки, при этом хлорид калия назначается только при развитии гипокалиемии.

Для оценки состояния водного баланса, предотвращения объемной перегрузки следует ежедневно взвешивать пациента, контролировать центральное венозное давление, артериальное давление, диурез и баланс жидкости.

При развитии фебрильной лихорадки объем инфузионной терапии должен быть увеличен до 3-4 литров в сутки под контролем водного баланса.

Регулярный контроль электролитов (калия, натрия, кальция, хлора, магния) необходим для коррекции инфузионной терапии, при выраженной гипокальциемии, гипомагниемии назначается внутривенное введение препаратов кальция, магния.

Во время предтрансплантационного кондиционирования проводится гипоурикемическая терапия аллопуринолом в суточной дозе 200 мг/м2.

Во время предтрансплантационного кондиционирования рекомендуется назначение мочегонных средств для форсированного диуреза (фуросемид 20-60 мг/сут).

Антисекреторная терапия

В настоящее время с антисекреторной целью применяются два класса препаратов: ингибиторы протонной помпы и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов [143,243].

 

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Ингибиторы протоновой помпы (ингибиторы протонового насоса, блокаторы протонного насоса, блокаторы Н+/К+-АТФазы, блокаторы водородной помпы) — антисекреторные лекарственные препараты, блокирующие Н+/К+-АТФазу обкладочных (париетальных) клеток слизистой оболочки желудка и уменьшающие секрецию соляной кислоты.

ИПП, после прохождения желудка, попадают в тонкую кишку, где растворяются, после чего по кровотоку поступают в печень, а затем проникают через мембрану в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. Здесь, при кислом значении рН, ингибиторы протонного насоса активируются. В этой форме ИПП образуют прочные ковалентные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+/К+-АТФазы, что блокирует действие протонной помпы, она становится необратимо исключенной из процесса секреции соляной кислоты. Влияние ИПП на последнюю стадию процесса образования соляной кислоты в желудке является дозозависимым и обеспечивает высокоэффективное ингибирование базальной и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от фактора его вызывающего[145].

Пациентам во время проведения курсов специфической противоопухолевой терапии, рекомендован прием ИПП в указанных в таблице А3.3.9 дозах.

 

Таблица А3.3.9. Режим дозирования ИПП с профилактической целью

Препарат	Суточная доза, мг	Режим дозирования
Омепразол	20 40	Внутрь, 1 раз в сутки; в/в, 1 раз в сутки
Лансопразол	30	Внутрь, 1 раз в сутки
Пантопразол	40	Внутрь, 1 раз в сутки
Рабепразол	20	Внутрь, 1 раз в сутки
Эзомепразол	20	Внутрь или в/в, 1 раз в сутки

 

Время суток и прием пищи не влияют на активность ИПП. Коррекции дозы при почечной недостаточности не требуется. При невозможности перорального приема ИПП вводятся внутривенно.

В 1990 г. Burget и соавторы опубликовали результаты мета-анализа 300 работ, установившего, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются практически во всех случаях, если рН внутрижелудочного содержимого поддерживается более 3 в течение суток на протяжении 18 часов [144]. С учетом указанного правила в качестве противоязвенной терапии в настоящее время могут рассматриваться антациды, Н2-блокаторы и ИПП. Согласно одному из последних мета-анализов, при использовании ИПП или Н2-блокаторов достоверно эффективнее достигается рубцевание язвенного дефекта, а также снижается риск повторного кровотечения, по сравнению с плацебо [146]. Лишь препараты этих двух групп позволяют достигать и поддерживать необходимую рН-среду желудка, при которой происходит заживление гастродуоденальных язв.

В настоящее время ИПП являются средством базисной терапии. Результаты рандомизированных сравнительных исследований свидетельствуют о высокой эффективности ИПП по сравнению с Н2-блокаторами [244]. ИПП практически в 1,5 раза эффективнее Н2-блокаторов в отношении эпителизации язвенного дефекта[146].

 

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Препараты, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы – лекарственные средства, устраняющие физиологические эффекты гистамина, блокируя рецепторы чувствительных к нему клеток.

Популяция гистаминорецепторов состоит из 2-х подтипов, названных Н (Н1- и Н2-гистаминорецепторы). Секреторные реакции желудка при действии экзогенного или эндогенного гистамина реализуются через Н2-гистаминорецепторы. Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Наиболее выраженный эффект ассоциирован с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Препараты воздействуют на гистаминовые Н2-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию соляной кислоты.

Пациентам во время проведения курсов специфической противоопухолевой терапии, с профилактической целью рекомендован прием блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в указанных в таблице А3.3.10 дозах.

 

Таблица А3.3.10. Режим дозирования блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов

Препараты	Суточная доза, мг	Режим дозирования
Ранитидин	150	Внутрь, 1 раз в сутки, на ночь
Фамотидин	20	Внутрь, 1 раз в сутки, на ночь

 

Н2-блокаторы гистамина подавляют секрецию соляной кислоты за счет вытеснения гистамина из связи с Н2-рецепторами париетальных клеток. Препараты этой группы поддерживают показатели внутрижелудочного рН > 3 на протяжении суток. Проведенные исследования показали, что применение Н2-блокаторов в течение 1-1,5 месяца приводит к рубцеванию язвенного дефекта у 70–80 % пациентов с дуоденальными язвами и у 55–60 % пациентов с язвами желудка [245]. Н2-блокаторы значительно эффективнее плацебо в достижении рубцевания язвенного дефекта [146]. Тем не менее, после внедрения ИПП в клиническую практику в качестве базисной антисекреторной терапии, Н2-блокаторы применяются реже, главным образом при невозможности применения ИПП.

Антимикробная терапия

Применение высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови по данным различных авторов приводит к развитию инфекционных осложнений более чем у 90 % больных [151,246–249].

Основными факторами, определяющими развитие инфекций у иммунокомпрометированных больных, являются нейтропения (глубина, длительность и быстрота развития), нарушения клеточного и гуморального иммунитета, повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта, наличие ЦВК.

Наиболее высокая частота инфекционных осложнений наблюдается у больных с длительностью нейтропении от 10 дней и более [249].

Клинические проявления инфекционного процесса у этой категории пациентов, особенно в период нейтропении, крайне скудные. Ранее лихорадка неясной этиологии (повышение температуры тела без каких-либо других проявлений инфекции) являлась наиболее частым проявлением фебрильной нейтропении (≈ 50% случаев) [250].

Микробиологически и клинически доказанные инфекции встречались реже. К клинически доказанным инфекциям относят те, которые удается верифицировать с помощью физикальных или инструментальных методов диагностики при отсутствии микробиологического подтверждения. Микробиологическим подтверждением наличия инфекции в период гранулоцитопении в большинстве случаев является выделение микроорганизмов из гемокультуры.

В последнее время возможности по диагностике инфекционных осложнений существенно расширилиськак за счет внедрения новых и совершенствования ранее используемых методов, так и сокращения времени исследования в микробиологии благодаря введению в лабораторную практику автоматических анализаторов и новых технологий дли идентификации микроорганизмов.

В первые сутки, как правило, единственным симптомом бывает лишь повышение температуры, а информацию о бактериемии или пневмонии у больных с нейтропенией удается получить не раньше, чем на второй день инфекционного эпизода. В связи с этим основным принципом терапии инфекционных осложнений у больных с фебрильной нейтропенией является эмпирический подход к назначению антибактериальных препаратов, когда их применяют при первых признаках инфекции, при лихорадке до идентификации возбудителей инфекции. В то же время эмпирический подход к назначению антибиотиков является относительным, поскольку выбор антимикробных препаратов определяется ретроспективным анализом верифицированных возбудителей и их антибиотикочувствительностью.

Диагностические исследования, проводимые при лихорадке у больных гемобластозами [251]

Во всех случаях инфекционного процесса следует активно проводить диагностику, направленную на выявление, как очагов инфекции, так и этиологических агентов.

При подозрении на инфекцию образцы клинического материала от больных должны быть взяты незамедлительно. Особо следует подчеркнуть необходимость пристального внимания и проведения тщательных микробиологических исследований у больных, принимающих глюкокортикоиды, и у лиц пожилого возраста.

У этой группы пациентов септицемия может протекать без температуры, что бывает у 70% тяжелобольных в возрасте от 66 лет и старше, или лихорадка может быть лишь субфебрильной.

Таблица А3.3.11. Алгоритм диагностики инфекционных осложнений у больных гемобластозами в период ауто-ТГСК.

Показания	Исследование
Температура ≥38оС, впервые возникшая	Взятие крови в 2 флакона для гемокультуры (вена-катетер или вена-вена).
Температура ≥38оС в течение ≥5 дней и нейтропения	Повторное взятие крови для гемокультуры 1 раз в неделю. Микробиологическое исследование мочи. КТ легких. Мазок со слизистой оболочки кишечника.
Температура ≥38оС, длительная, сохраняется после выхода из нейтропении	УЗИ брюшной полости. Определение антигена Candida (маннан) и антител Candida (антиманнан) в крови.
Катетер-ассоциированная инфекция	Взятие одновременно гемокультуры из вены и ЦВК. При подтверждении необходимо удалить ЦВК .
Нейтропения более 10 дней	Исследование крови на антиген Aspergillus 2 раза в неделю.
Стоматит	Мазок со слизистой ротоглотки.
Эзофагит	Эзофагоскопия (тромбоцитов не менее 50 х 109/л). Исследование – соскоб (браш-метод) со слизистой оболочки или биопсия.
Некроз слизистой оболочки носового хода	Мазок со слизистой оболочки носа
Гайморит	Исследование содержимого околоносовой пазухи, полученной при пункции.
Симптомы инфекции мочевыводящих путей Лейкоцитурия	Микробиологическое исследование мочи.
Пневмония	КТ легких. БАЛ после КТ легких. Полное исследование жидкости БАЛ. Исследование крови на антиген Aspergillus. Исследование крови на антитела к Mycoplasma pneumoniae (IgM, IgG). Исследование крови на антитела к Chlamydia pneumoniae (IgM, IgG).
Симптомы менингита. Мозговая симптоматика на фоне фебрильной нейтропении. Обнаружение очага (очагов) в головном мозге	Люмбальная пункция. Полное исследование СМЖ.
Диарея	Исследование кала на токсин Clostridium difficilе.
Парапроктит Трещина в области прямой кишки	Мазок со слизистой оболочки прямой кишки.
Инфильтраты на коже	Биопсия. Микробиологическое и гистологическое исследование биоптата.

Ежедневный осмотр пациента

При нейтропении ежедневно проводят тщательный осмотр пациента, который наряду с обычными терапевтическими стандартами обследования больных включает следующие подходы:

• Активный опрос больного относительно возможных симптомов инфекции, включая наличие болей по ходу пищевода, в промежности.
• Ежедневный осмотр слизистой оболочки полости рта при нейтропении, особенно периодонта. Обращают внимание на рыхлость, отек слизистой оболочки (мукозит), наличие налетов, язв.
• Осмотр кожи в отношении возможного появления септикопиемических очагов при лихорадке, даже в отсутствие жалоб больного. При лечении глюкокортикоидами септикопиемические очаги могут быть и при нормальной температуре.
• Осмотр места установки венозного катетера.
• Внимательная аускультация грудной клетки. Жесткое дыхание в отсутствие хрипов, минимальное количество влажных хрипов на ограниченном участке могут быть начальным проявлением пневмонии.
• Тщательная пальпация живота. Первые симптомы псевдомембранозного колита — это появление боли или «урчание» при пальпации в правой подвздошной области (область слепой кишки).

Микробиологическое исследование крови

Показания: температура ≥ 38°С или наличие септикопиемических очагов на коже.

Кровь из вены берут до введения антибиотиков в два флакона (аэробы/анаэробы или аэробы/аэробы) одновременно из вены и из ЦВК или из разных вен; при перитоните или абдоминальной операции в два разных флакона (для аэробов и для анаэробов); при бактериальном эндокардите — 3 раза с интервалом 1—2 часа; при подозрении на катетер-ассоциированную инфекцию — одновременно из вены и из ЦВК во флаконы для автоматического бактериологического анализатора гемокультур (Bactek или другие автоматические анализаторы). На основании разницы во времени (2 часа и более) появления роста микроорганизмов можно предположить инфицирование венозного катетера. При катетер-ассоциированной инфекции положительная гемокультура из ЦВК опережает на 2 часа и более положительную гемокультуру из вены.

Взятие крови для микробиологического исследования следует проводить в период повышения температуры (≥ 38°С) с максимальным соблюдением правил асептики, чтобы исключить вероятность контаминации культуральной среды микробами с кожи. Медсестра должна проводить взятие крови в перчатках и в маске; кожа больного в месте венепункции тщательно обрабатывается дезинфицирующим раствором (дезинфицирующий раствор должен высохнуть); после обработки кожи дезинфицирующим раствором не проводят повторную пальпацию вены для определения места венепункции.

Крайне важным является взятие достаточного количества крови для гемокультуры – за одно исследование у взрослых суммарно берут 20-30 мл крови в 2-3 флакона (по 10 мл каждый флакон).

Не направляют в лабораторию на исследование гемокультуру из ЦВК без гемокультуры из вены.

Нельзя флаконы с гемокультурой ставить в холодильник.

Выделение коагулазанегативных стафилококков (основную долю которых составляет Staphylococcus epidermidis) должно быть подтверждено двумя гемокультурами, поскольку высока вероятность контаминации этими микроорганизмами исследуемых образцов крови (облигатная микрофлора). Это относится и к Corynebacterium spp. Повторное исследование проводится максимально близко по времени к первому исследованию.

Микробиологическое исследование крови, взятой одновременно из вены и из центрального венозного катетера, при подозрении на катетер-ассоциированную инфекцию

Показания:

• Гиперемия (инфильтрат) в месте установки катетера.
• Повышение температуры сопряжено с инфузиями в катетер.
• Плохая проходимость катетера (проблемы при промывании или заборе крови из катетера).
• Возникновение температуры > 38°С при восстановлении числа нейтрофилов (число гранулоцитов > 0,5 × 109 /л).
• Возникновение температуры > 38°С вне нейтропении (число гранулоцитов > 0,5 × 109 /л) и наличие центрального венозного катетера, давность установки которого ≥ 7 дней.

Чаще всего катетер-ассоциированная инфекция развивается вне периода нейтропении или в период восстановления числа нейтрофилов.

При сохраняющейся температуре (≥ 38°С) посевы крови проводят каждые 4—5 дней.

Микробиологическое исследование центрального внутривенного катетера

Катетер удаляют и направляют на исследование в бактериологическую лабораторию.

Показания:

• Подозрение на катетер-ассоциированную инфекцию.
• Выделение дрожжевых или мицелиальных грибов из крови.
• Перевод больного из другого стационара с ЦВК.
• Восстановление числа гранулоцитов у больных сепсисом, обусловленным грамотрицательными бактериями.

Если больной переведен из другого стационара с ЦВК, то катетер удаляют в день поступления в другую клинику.

Для бактериологического исследования используется асептически удаленный дистальный отрезок катетера длиной 5—6 см. Удаленный отрезок катетера кладут в чашку Петри или другую стерильную емкость и сразу же доставляют в лабораторию для исследования. Хранение и последующее исследование удаленного катетера недопустимо.

Исследование проводят полуколичественным (метод Маки) или количественным методом. Диагностически значимым (подтверждает инфицирование катетера) при полуколичественном исследовании является выделение микроорганизмов в количестве ≥ 15 КОЕ, при количественном — ≥ 103 КОЕ/мл. Для постановки диагноза катетер-ассоциированной инфекции, кроме выделения микроорганизмов в диагностически значимых количествах при исследовании удаленного катетера, необходимо выделение того же микроорганизма из крови.

При появлении признаков воспаления и отделяемого в месте установки венозного катетера необходимо провести микробиологическое исследование отделяемого, а если эти изменения сохраняются или приобретают хронический характер, выполнить исследование на наличие нетуберкулезных микобактерий.

Не проводят рутинное исследование всех удаленных катетеров.

Микробиологическое исследование мочи

Показания:

• Симптомы инфекции мочевыводящих путей.
• Лейкоцитурия.
• Длительная лихорадка неясной этиологии.

Для исследования направляют утреннюю среднюю порцию мочи; доставку мочи в лабораторию проводят немедленно, максимально допустимое время с момента забора до доставки в лабораторию — 2 часа.

Микробиологическое исследование мочи, взятой из катетера Фоли, мочесборных мешков, не проводят из-за контаминации пластика. Исследование мочи в этих случаях проводят в день постановки мочевого катетера. Микробиологическое исследование удаленного катетера Фоли также не проводят.

Бактериурия является диагностически значимой, если выделен один микроорганизм в количестве ≥ 103КОЕ/мл.

Если выделены два микроорганизма в количестве ≥ 103 КОЕ/мл, то микробиологическое исследование мочи повторяют на следующий день. Повторное выделение тех же микроорганизмов (за исключением бактерий, указанных в примечании) подтверждает инфекцию мочевыводящих путей.

Любое количество бактерий в моче, полученной путем надлобковой пункции мочевого пузыря, является значимой бактериурией.

Бактериурию считают бессимптомной, если в двух последовательных образцах, взятых с интервалом более 24 часов, обнаруживается один и тот же патогенный микроорганизм в количестве ≥ 105 КОЕ/мл.

Наиболее частые возбудители инфекции мочевыводящих путей — это энтеробактерии, в составе которых преобладают Escherichia coli, далее Staphylococcus saprophyticus (чаще у молодых женщин), Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa.

При выделении из мочи коагулазанегативных стафилококков в монокультуре (≥ 104 КОЕ/мл) проводят дополнительное исследование для идентификации Staphylococcus saprophyticus.

Высокое содержание Staphylococcus epidermidis (≥ 105 КОЕ/мл) является диагностически значимым.

Неоднократное выделение из мочи Сandida spp. у больных с фебрильной нейтропенией, не имеющих мочевого катетера, свидетельствует о высокой вероятности наличия диссеминированного инвазивного кандидоза.

Выделение из мочи таких микроорганизмов, как дифтероиды, стрептококки группы viridans, лактобактерии, коагулазанегативные стафилококки (исключение составляет Staphylococcus saprophyticus), свидетельствует о контаминации образцов мочи (кожа, влагалище).

Микробиологическое исследование спинномозговой жидкости

Показания:

• Симптомы менингита.
• «Мозговая» симптоматика на фоне лихорадки и нейтропении.
• Обнаружение очага (очагов) в головном мозге при КТ или МРТ.

Доставка материала в лабораторию должна быть немедленной в стерильной пробирке или в шприце с закрытым наконечником.

Не помещают образцы СМЖ в холодильник.

Для полного исследования (бактерии, грибы, антигены) необходимо 2 мл СМЖ. Минимальное количество жидкости, необходимое для микробиологического исследования, составляет 0,5-1 мл.

Не направляют в лабораторию образец СМЖ, полученный в первой пробирке пункции, поскольку имеется высокая вероятность контаминации образца микроорганизмами с кожи и, вполне определенно, будут возникать проблемы в интерпретации результатов исследования в случае выделения коагулозанегативных стафилококков. Первый образец СМЖ может быть использован для цитологического исследования.

СМЖ исследуют на бактерии (микроскопия, посев, определение антигенов), микобактерии (микроскопия, определение ДНК микобактерий), вирусы (определение ДНК вирусов герпетической группы, ЦМВ), грибы (микроскопия, посев, антигены), определяют антигены Cryptococcus spp., Aspergillus spp. – при наличии инвазиного аспергиллеза легких или придаточных пазух носа, при необходимости — антигены бактерий (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitides, стрептококки группы В – Streptococcus agalactiae). У больных, имеющих очаги в головном мозге и выраженный иммунодефицит (при длительной нейтропении), следует определять СМЖ ДНК Toxoplasma gondii (ПЦР).

Микробиологическое исследование кала

Показание — диарея.

Во всех случаях следует провести тест на токсин Clostridium difficile.

Если результат этого теста оказывается отрицательным, проводят количественное исследование на условно-патогенные микроорганизмы, а также на Сryptosporidium parvum, Salmonella spp., Shigella spp., Listeria spp., Yersenia spp., вирусы (ротавирусы, аденовирусы). Энтероколиты могут быть обусловлены Candida spp. При количественном исследовании кала следует обращать внимание на выделение штаммов Pseudomonas aeruginosa, энтеробактерий (Escherichia coli, Klebsiella spp.), продуцирующих БЛРС или карбапенемазы. У больных с персистирующей фебрильной нейтропенией и отсутствием положительной гемокультуры эти микроорганизмы могут быть причиной инфекции.

Исследование на дисбактериоз кишечника у больных без диареи относится к исследованиям, которые приняты лишь в России, оно трудоемко и малоинформативно, особенно у больных вне нейтропении.

Микробиологическое исследование мазка со слизистой оболочки ротоглотки

Показание — наличие признаков стоматита.

При нейтропении обращают внимание на выделение Candida spp., грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosa или Stenotrophomonas maltophilia, энтеробактерий (Escherichia coli, Klebsiella spp.), продуцирующих БЛРС или карбапенемазы.

Следует помнить, что такие бактерии, как Enterococcus spp. и стрептококки группы viridans, являются нормальными представителями микрофлоры ротоглотки. На основании выделения этих бактерий не следует добавлять ванкомицин при фебрильной нейтропении в отсутствие признаков мукозита.

Дрожжевые грибы рода Candida обнаруживают у 30% здоровых людей.

Микробиологическое исследование материала со слизистой оболочки пищевода

Показания — боль по ходу пищевода.

Выполняется эзофагоскопия (число тромбоцитов должно быть не менее 50 × 109 /л).

Проводится соскоб со слизистой пищевода (браш-методом при нейтропении) или биопсия (вне нейтропении).

Исследуют образцы в микробиологической (бактерии, грибы), вирусологической (ДНК вируса простого герпеса, ЦМВ) и гистологической лаборатории.

Микробиологическое исследование мазка со слизистой оболочки прямой кишки

Показания:

• Воспаление или повреждение слизистой (трещина, парапроктит и др.) прямой кишки.
• У больных с фебрильной нейтропенией более 3-4 дней.

На основании выделенных микроорганизмов может быть проведена коррекция антимикробной терапии при сохраняющейся фебрильной нейтропении в случаях отсутствия диагностически значимых результатов исследований из клинически значимых образцов.

Обращают внимание, прежде всего на выделение полирезистентных грамотрицаетельных бактерий – Pseudomonas aeruginosa, энтеробактерий (Escherichia coli, Klebsiella spp.), продуцирующих БЛРС или карбапенемаз.

Микробиологическое исследование со слизистой оболочки носовых ходов

Показания — наличие некроза слизистой оболочки носового хода.

Исследование проводят только на плесневые (мицелиальные) грибы.

Рутинное исследование материала, взятого из носоглотки, ротоглотки, прямой кишки, а также посев мочи в отсутствие признаков поражения не представляет большой клинической ценности.

Микробиологическое исследование биоптатов кожи

Показания — наличие септикопиемических очагов (инфильтраты в толще кожи — в дерме — любых размеров, болезненные при пальпации, возникшие при лихорадке) или других образований на коже.

Проводят биопсию тех образований, давность которых составляет 1—2 суток. Биопсию проводят с захватом дермы.

Проводят гистологическое и микробиологическое исследование на наличие бактерий, включая микобактерии, и грибов. Кроме культурального исследования проводят микроскопию всех образцов (окраска по Граму, Цилю— Нильсену, калькофлюором белым).

Компьютерная томография легких

Показания:

• Лихорадка неясной этиологии ≥ 5 дней в период нейтропении при нормальной физикальной картине в легких.
• Контроль выявленных изменений в легких (первое контрольное исследование проводят через 7 дней от момента диагностики пневмонии и начала антибактериальной или противогрибковой терапии, далее — по мере необходимости).

КТ легких следует проводить без предварительной рентгенографии грудной клетки.

КТ легких при лихорадке в период нейтропении проводят независимо от аускультативной картины легких.

Рентгенография органов грудной клетки при нейтропении малоинформативна. С ее помощью нельзя своевременно диагностировать инвазивный аспергиллез, интерстициальные поражения легких (вирусные, грибковые). У больных с нейтропенией этот вид исследования, направленный на поиск инфекционного процесса в легких, необходимо исключить.

Бронхоальвеолярный лаваж

Показания: изменения в легких по данным КТ.

Перечень диагностических тестов:

• Исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ):
• Цитология мазков.
• Микроскопия мазков (окраска по Граму, Цилю—Нильсену).
• Флюоресцентная микроскопия на грибы с калькофлуором белым.
• Микробиологическое исследование (посев) на бактерии, включая нокардии, и грибы (обязательно на мицелиальные — посев на среду Чапека).
• Микробиологическое исследование (посев) на Legionella spp.
• Исследование на микобактерии (ПЦР).
• Флюоресцентная микроскопия на Pneumocystis jiroveci.
• Определение ДНК Pneumocystis jirovecii (ПЦР).
• Определение антигена Aspergillus (галактоманнан) в жидкости БАЛ.
• Определение антигена Legionella pneumophilia в моче.
• Определение ДНК Mycoplasma pneumonia, Chlamydophila pneumoniae в жидкости БАЛ.
• Определение ДНК вирусов (ЦМВ, вирусов гриппа, парагриппа, респираторного синтициального вируса, короновирусов, метапнемовируса человека, герпесвируса человека 6 типа) в жидкости БАЛ (ПЦР).

• Определение антигенов грибов
• Антиген Aspergillus (галактоманнан)
• Обнаружение антигена Aspergillus включено в критерии диагностики инвазивного аспергиллеза.

Образцы для исследования:

• кровь;
• жидкость БАЛ;
• СМЖ.

Результат определения антигена Aspergillus считают положительным в крови при индексе оптической плотности ≥ 0,5, в жидкости БАЛ ≥ 1,0, в СМЖ ≥ 0,5.

Проводят определение антигена Aspergillus у больных с клиническими признаками (или факторами риска) возможного инвазивного микоза.

Определение антигена Aspergillus

Определение антигена Aspergillus (галактоманнана) показано реципиентам аутологичных стволовых клеток крови при подозрении у них инвазивного аспергиллеза на основании изменений в легких на КТ и наличия факторов риска, индуцирующих развитие инвазивного аспергиллеза (нейтропения от 10 дней и более, прием глюкокортикоидов, терапия флударабином или алемтузумабом).

В этих случаях проводят однократное определение антигена Aspergillus в жидкости БАЛ или, если у больного нейтропения (гранулоцитов < 0,5 × 109 /л), определяют антиген Aspergillus в 2-3 образцах крови (не в одном!), взятых в течение суток или течение 2 дней.

Исследование антигена Aspergillus проводят до назначения противогрибковых препаратов, активных в отношении мицелиальных грибов.

У категории больных (при лимфомах, множественной миеломе, у реципиентов аутологичных стволовых клеток крови) вероятность развития инвазивного аспергиллеза составляет 1-5%.

Антиген Candida (маннан) и антитела к Candida (антиманнан)

Образец для исследования — кровь.

Результат определения считается положительным при следующих значениях:

• антиген Candida (маннан): ≥ 125 пг/мл;
• антитела к Candida (антиманнан): ≥ 10 ME.

Показания к проведению исследования:

• множественные очаги в печени и/или селезенке (подозрение на гепатолиенальный кандидоз);
• предполагаемый инвазивный кандидоз.

Чувствительность и специфичность исследования составляют около 50—60%. Интерпретация результатов должна быть осторожной, поскольку высока частота ложноположительных результатов. У больных с колонизацией слизистых оболочек кандидами выявляются положительные результаты определения антиманнана.

Антиген Cryptococcus (глюкуроноксиломаннан)

Обнаружение антигена Cryptococcus (глюкуроноксиломаннана) включено в критерии диагностики инвазивного криптоккоза.

Образцы для исследования:

• кровь;
• жидкость БАЛ;
• СМЖ;
• моча.

Высокой чувствительностью и специфичностью обладает латекс-тест (анализ качественный – положительный или отрицательный).

Показания к определению антигена Cryptococcus (глюкуроноксиломаннан):

• исследование всех первых образцов СМЖ при симптомах инфекции ЦНС у больных опухолями системы крови;
• исследование второго образца спинномозговой жидкости при некупируемой инфекции ЦНС;
• исследование антигена Cryptococcus (глюкуроноксиломаннан) в крови в случае предполагаемой криптококковой инфекции.

Криптококкоз развивается, прежде всего, у больных с Т-клеточным иммунодефицитом (лимфома, хронический лимфолейкоз). Группу риска составляют больные, которые получают лечение глюкокортикоидами, флударабином, алемтузумабом, циклоспорином.

Исследование крови на антитела к Мycoplasma pneumoniae (IgM, IgG), Chlamydia pneumoniae (IgM, IgG) в крови

Показания — пневмония.

При положительных результатах определения IgG и наличии лихорадки исследование повторяют через 10—14 дней.

МРТ головного мозга

Показания – появление неврологической симптоматики, симптомов менингита. Развитие на фоне фебрильной нейтропении мозговой симптоматики.

При выявлении очага (очагов) в веществе головного мозга необходимо выполнение люмбальной пункции с последующими цитологическим и микробиологическими исследованиями.

Ультразвуковое исследование или компьютерная томография органов брюшной полости

Показания — сохраняющаяся лихорадка (колебания температуры в течение суток от 37 до 39°С) при восстановлении числа нейтрофилов (число гранулоцитов > 0,5 × 109 /л).

УЗИ и КТ при гепатолиенальном кандидозе не являются взаимоисключающими диагностическими процедурами. У части больных очаги в печени и/или селезенке могут быть обнаружены только при УЗИ, у других — только при КТ. Наибольшее диагностическое значение имеет МРТ печени и селезенки.

При диагностике гепатолиенального кандидоза контрольное исследование проводят не ранее чем через 3—4 недели терапии системными противогрибковыми препаратами ввиду крайне медленной регрессии очагов.

Оценивать состояние очагов (размеры, плотность) в печени и селезенке необходимо всегда при числе гранулоцитов > 0,5 × 109 /л. Проведение исследования в период нейтропении дает ложную информацию о меньшем размере очагов.

Дополнительные исследования

В случае внезапно развившейся нейтропении или тромбоцитопении либо длительно существующей необъяснимой нейтропении или тромбоцитопении необходимо провести исследования на ЦМВ (определение ДНК ЦМВ в крови), особенно у больных лифопролиферативными заболеваниями, а также у пациентов, длительно принимавших глюкокортикоиды.

При тяжелой инфекции, особенно при бактериемии, может изменяться содержание С-реактивного белка, интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и прокальцитонина. Однако повышение этих маркеров происходит не всегда, особенно при вирусной или грибковой инфекции. Обнаружение биологически активных соединений в крови или повышение их уровня не является основанием для назначения антимикробных препаратов или изменения терапии инфекционных осложнений при стабильной клинической ситуации в период нейтропении. Не следует определять прокальцитонин и другие маркеры в первые часы повышения температуры, так как в любом случае при фебрильной нейтропении будет назначен антибиотик, и значения прокальцитонина не влияют на выбор антимикробного препарата.

Профилактика инфекционных осложнений

Противогрибковая профилактика [251]

Проводится пациентам с отягощенным анамнезом (острый диссеминированный кандидоз, хронический диссеминированный кандидоз, мукормикоз или инвазивный аспергиллез).

Назначают препарат, при использовании которого было достигнуто излечение от инвазивного микоза.

Пациенты с наличием в анамнезе острого или хронического диссеминированного кандидоза (обычно один препарат из перечня):

• Флуконазол, по 400 мг в сутки, внутривенно или внутрь.
• Каспофунгин, по 50 мг в сутки внутривенно.
• Микафунгин, по 100 мг в сутки внутривенно.
• Анидулафунгин, по 100 мг в сутки внутривенно.

Пациенты с наличием в анамнезе инвазивного аспергиллеза (обычно один препарат из перечня):

• Вориконазол, по 200 мг 2 раза в сутки внутрь (в таблетках, натощак) или внутривенно.
• Позаконазол (суспензия), по 200 мг 3 раза в сутки внутрь (после еды).
• Итраконазол (суспензия), по 200 мг 2 раза в сутки внутрь (натощак).
• Пациенты с наличием в анамнезе мукормикоза:
• Позаконазол (суспензия), по 200 мг 3 раза в сутки внутрь (после еды).

Противовирусная профилактика [252]

Показана пациентам, имеющим отягощенный анамнез (частые, рецидивирующие эпизоды герпетических инфекций).

Проводится пероральная профилактика валацикловиром в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ацикловиром 250 мг/м2 х 2 раза в сутки с момента начала предтрансплантационного кондиционирования.

Профилактика пневмоцистной пневмонии [251,253]

Показания:

• Терапия глюкокортикоидами.
• Лечение препаратами, приводящими к снижению числа лимфоцитов CD4.
• Пациенты, имеющие в анамнезе пневмоцистную пневмонию.

Назначают один из следующих препаратов:

• Триметоприм/сульфаметоксазол назначают по 480 мг ежедневно.
• Дапсон, 100 мг внутрь ежедневно.
• Пентамидин, 300 мг в виде аэрозоля через респираторный ингалятор или внутривенно каждые 3—4 недели.

Препараты применяют в период цитостатической терапии и в течение всего периода нейтропении.

Использование триметоприма/сульфаметоксазола одновременно предупреждает инфекции, вызываемые Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides.

Пациенты, инфицированные Pneumocystis jiroveci, не должны находиться в одной палате с другими иммунокомпрометированными больными.
Иммуноглобулин человеческий

У пациентов после ауто-ТГСК развивается вторичный иммунодефицит. Для коррекции гипогаммаглобулинемии применяют препараты человеческого иммуноглобулина. Человеческий иммуноглобулин, восполняя дефицит антител, снижает риск развития инфекций у больных со вторичным иммунодефицитом.

До выхода больного из МТА рекомендовано введение препарата внутривенно капельно в дозе 0,4 г/кг еженедельно. При тяжелых бактериальных и вирусных инфекциях рекомендовано 0.4-1 г/кг ежедневно в течение 1-4 дней. Перед введением препарат следует согреть до комнатной температуры или температуры тела. Начальная скорость инфузии – 30 кап/мин (1.65 мл/мин), через 10 мин скорость увеличивают до 40 кап/мин (2.2 мл/мин).

Лабораторный и инструментальный мониторинг в раннем посттрансплантационном периоде

Всем пациентам в раннем посттрансплантационном периоде проводится регулярное исследование общего анализа крови (с целью коррекции анемии и тромбоцитопении), биохимических параметров (с целью коррекции электролитов, гипоальбуминемии), показателей коагулограммы с целью контроля гемостаза, общий анализ мочи, электрокардиограмма и др. методы исследования при необходимости, включая КТ легких, МРТ головного мозга, ХОЛТЕР-ЭКГ.

Частота исследования данных показателей может изменяться в зависимости от конкретной клинической ситуации.

• Общий анализ крови 1 раз в 2–3 дня.
• Биохимический анализ крови 1 раз в 2–3 дня.
• Коагулограмма 1 раз в 3–4 дня.
• Глюкоза крови 1 раз в 3–4 дня.
• Общий анализ мочи – еженедельно.
• Электрокардиограмма – еженедельно.

Нутритивная терапия

Высокодозная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК, длительный период гранулоцитопении, инфекционные осложнения, продолжительный период нахождения в стационаре – основные причины, приводящие к снижению поступления питательных веществ в организм и как следствие общей слабости, снижению физической активности, значимому уменьшению массы тела.

Недостаточным следует считать питание, при котором пациент не может сам обеспечить поступление более чем 60% от своих энергетических потребностей в течение 1–2 недель [158,254].

По данным ESPEN от 46 до 88% больных онкологического профиля в процессе противоопухолевого лечения требуют дополнительной нутритивной поддержке [254,255].

Нутритивная поддержка – это способ обеспечения полноценного питания больных с использованием специальных средств, максимально сбалансированных в количественном и качественном соотношении. Нутритивная поддержка необходима не только для поддержания метаболических резервов организма, но и для повышения его устойчивости к проводимой терапии [158,256].

Цели нутритивной поддержки [158,254]:

• Поддержание оптимальной массы тела.
• Предотвращение или коррекция дефицита макро- и микронутриентов.
• Повышение переносимости высокодозной ХТ.
• Снижение выраженности побочных эффектов ХТ.
• Повышение качества жизни.

Показания к нутритивной поддержке

Скрининг недостаточности питания должен проводиться на протяжении всего периода лечения. Для диагностики степени недостаточности питания предложено много критериев, основными из которых являются:

• индекс массы тела < 20 кг/м2;
• темп потери массы тела;
• гипопротеинемия < 60 г/л или гипоальбуминемия < 30 г/л.;
• невозможность адекватного энтерального питания;
• побочные проявления высокодозной химиотерапии:
• тошнота,
• рвота,
• потеря аппетита,
• дисфагия,
• мукозиты различной степени тяжести,
• нарушения вкуса и обоняния,
• некротическая энтеропатия средней и тяжелой степени.

Своевременное выявление пациентов из группы нутритивного риска позволяет защитить пациента от прогрессирующей потери массы тела и развития рефрактерной кахексии. Для первичного скрининга можно использовать хорошо зарекомендовавшие себя шкалы, такие как NRS-2002, ИНР (индекс нарушения питания по Buzby G.P.), бальную шкалу А.Б.В.Г. (ESMO, 2008), индекс массы тела по Кетле и другие [158,254,255].

В том случае, если проведение энтерального питания невозможно или неэффективно, необходимо назначать парентеральное питание [257]. Доставка белка должна быть не менее 1 г/кг/сут, однако при возможности нужно стремиться к 1,5 г/кг/сут.

У больных с сопутствующей хронической почечной недостаточностью белковое обеспечение не должно превышать 1–1,2 г/кг/сут. Энергетическое обеспечение больного с онкологическим заболеванием следует поддерживать на уровне 25–30 ккал/кг/сут [158,254].

Виды нутритивной поддержки [158,254,256]

Выделяют три вида нутритивной поддержки:

• дополнение к пероральному питанию (сипинг) – пероральный прием лечебного (специализированного) питания маленькими глотками;
• энтеральное питание – возможно через назогастральный/назоинтестинальный зонд или через стому (чрескожную, эндоскопическую, лапароскопическую, лапаротомную);
• парентеральное питание.

Энтеральное питание является предпочтительным способом нутритивной поддержки за счет его физиологичности, способности поддерживать функцию кишечника, уменьшать гиперметаболический ответ на повреждение, уменьшать транслокацию бактерий и токсинов из кишечника.

Энтеральное питание может проводиться при наличии хотя бы частичной функции ЖКТ. Отсутствие выслушиваемой перистальтики не является противопоказанием для энтерального питания.

Классификация смесей для энтерального питания [158]

• полимерные: состоят из неизмененных белков, жиров и углеводов;
• олигомерные (полуэлементные): состоят из расщепленных белков и простых углеводов и содержат масла среднецепочечных триглицеридов;
• смеси для определенных состояний, изготовленные с учетом потребностей конкретного пациента, страдающего тем или иным заболеванием (сахарный диабет, заболевания почек, печени, легких).

Противопоказания к энтеральному питанию [158,255]

• механическая кишечная непроходимость;
• выраженная тошнота и рвота, не купирующаяся антиэметической терапией;
• гипоксия (раО2 70 мм рт. ст.).

Показанием к парентеральному питанию является невозможность адекватного энтерального питания более 3 суток [254]. В зависимости от продолжительности парентеральное питание подразделяется на:

• краткосрочное ПП (10–15 суток):
• острый и тяжелый мукозит, илеус, некупируемая рвота;
• длительное (более 30 суток):
• тяжелая мальабсорбция;
• подострый или хронический энтерит;
• тяжелая энтеропатия [158,258].

Необходимые организму нутриенты вводятся непосредственно в кровь. Основными составляющими парентерального питания являются:

• источники энергии: 10–20% растворы углеводов, жировые эмульсии;
• источники пластического материала: растворы кристаллических аминокислот;
• поливитаминные комплексы для парентерального введения: – препараты водорастворимых витаминов; – препараты жирорастворимых витаминов; – препараты водо- и жирорастворимых витаминов; – комплексы микроэлементов для парентерального введения [254].

Системы парентерального питания [158,256]

• «модульная» – использование флаконов с аминокислотами, глюкозой, жировыми эмульсиями; (главным недостатком данного метода является различная скорость введения препаратов);
• система «все в одном» предполагает использование двух- и трехкомпонентных контейнеров с подобранным необходимым количеством и метаболически верным соотношением аминокислот, глюкозы, липидов и электролитов.

Противопоказания к парентеральному питанию [158,256]

• возможность энтерального питания;
• невозможность обеспечения адекватного сосудистого доступа;
• отсутствие признаков белково-энергетической недостаточности;
• гипоксия (раО2 70 мм рт. ст., сывороточный лактат > 3 ммоль/л);
• анурия или гипергидратация без диализа.

Смешанное питание [158,255]

Энтеральное и парентеральное питание может назначаться пациентам одновременно при недостаточной эффективности одного из этих методов (не позволяющем обеспечить более 60% от потребности в энергии).

Мониторинг эффективности нутритивной поддержки

Частота исследования данных показателей может изменяться в зависимости от конкретной клинической ситуации.

• Общий белок сыворотки крови 1 раз в 5–7 дней.
• Альбумин сыворотки крови 1 раз в 5–7 дней.
• Гемоглобин 1 раз в 5–7 дней.
• Лимфоциты периферической крови 1 раз в 5–7 дней.
• Масса тела и ИМТ тела 1 раз в 7–10 дней.

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение Б1.1 Алгоритм первой линии терапии пациента с ДВКЛ

Приложение Б1.2 Алгоритм второй линии терапии пациента с ДВКЛ