Про TP53-ассоциированные миелоидные новообразования
TP53-ассоциированные миелоидные новообразования представляют собой группу заболеваний с неблагоприятным прогнозом, охватывающую спектр от клонального гемопоэза неопределенного потенциала (CHIP) и клональных цитопений до миелодиспластических новообразований (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). В классификациях 2022 года выделена отдельная категория миелоидных новообразований с инактивацией обеих аллелей TP53 (biallelic/multi-hit), имеющей важное прогностическое значение.
Частота мутаций TP53 зависит от типа заболевания и генетического контекста. При CHIP и клональных цитопениях неопределенного значения они выявляются примерно в 3–5% случаев, при de novo МДС — в 5–10%, при ассоциированных с терапией МДС — в 30–40%. При ассоциированных с терапией миелоидных новообразованиях в целом частота составляет около 30–40%. При сложном кариотипе, особенно при аномалиях хромосомы 5, мутации TP53 обнаруживаются в 70–80% случаев. Высокая частота также описана при сидеробластных формах МДС с более чем 5% бластов, особенно при del(5q). При миелопролиферативных и смешанных миелодиспластических/миелопролиферативных новообразованиях мутации TP53 встречаются реже, но могут указывать на прогрессирование заболевания.
При диагностике и классификации необходимо в первую очередь оценивать аллельный статус TP53, прежде всего наличие биаллельной инактивации (multi-hit), а затем учитывать морфологию, процент бластов и цитогенетические нарушения. Определение multi-hit-статуса остается предметом дискуссий из-за различий между молекулярными методами, критериями классификаций и клинической применимостью. Прогноз определяется сочетанием аллельного статуса TP53, количества бластов и цитогенетического профиля. Большинство пациентов с TP53-ассоциированными миелоидными новообразованиями имеют неблагоприятный прогноз. Относительно благоприятная подгруппа включает пациентов с моноаллельной мутацией TP53, менее чем 5% бластов и отсутствием сложного кариотипа.
При неблагоприятном TP53-профиле приоритетным вариантом является включение в клиническое исследование. К этой группе относятся пациенты с биаллельной инактивацией TP53 независимо от других факторов, а также пациенты с моноаллельной мутацией при наличии не менее 5% бластов или сложного кариотипа.
При отсутствии доступного клинического исследования лечение зависит от показаний к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) и клинического состояния. У пациентов, не являющихся кандидатами на алло-ТГСК, могут применяться гипометилирующие препараты (HMA). У бессимптомных пациентов с удовлетворительными показателями крови допустимо наблюдение. При биаллельной инактивации TP53 без увеличения числа бластов возможно ведение в соответствии с подходами к МДС с низким количеством бластов. У кандидатов на алло-ТГСК могут рассматриваться HMA в монорежиме или в комбинации с венетоклаксом с последующей оценкой возможности трансплантации. После алло-ТГСК возможно рассмотрение поддерживающей терапии HMA, однако тактика должна определяться индивидуально с учетом доказательной базы и клинических рекомендаций.
При моноаллельной мутации TP53, количестве бластов менее 5% и отсутствии сложного кариотипа тактика определяется стандартной стратификацией риска МДС. При МДС с низким количеством бластов для лечения анемии могут применяться стимуляторы эритропоэза или луспатерцепт, а при панцитопении — HMA. При del(5q) и анемии может рассматриваться леналидомид.
Таким образом, ключевыми факторами принятия клинических решений при TP53-ассоциированных миелоидных новообразованиях являются аллельный статус TP53, процент бластов, сложный кариотип, возможность алло-ТГСК и доступность клинических исследований.