CAR–T клеточные продукты для терапии множественной миеломы

     В настоящий момент в терапии множественной миеломы (ММ) FDA зарегистрировано 2 коммерческих анти-BCMA CAR–T продукта – идесаптаген виклеусел (иде-сел) и силтасабтаген аутолеусел (силта-сел).

    В исследовании KarMMa, из включенных 140 пациентов с рецидивом/рефрактерной ММ, получивших 3 линии терапии, включая ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы и анти-CD38 моноклональные антитела, 128 пациентам была выполнена трансфузия CAR–T продукта, а медиана наблюдения составила 13,3 месяцев. Медиана возраста составила 61 год (диапазон 33-78 год), 35% пациентов имели высокий цитогенетический риск. Медиана линий терапии составила 6 (диапазон 3-16), 94% пациента прошли процедуру трансплантации аутологичных стволовых клеток (ауто-ТГСК), у 84% пациентов отмечалась тройная-рефрактерность, у 26% пента-рефрактерность. Первичная конечная точка – частота общего ответа (ЧОО) составила 73%. Частота полных ремиссий (ПР) составила 33%, очень хорошей частичной ремиссии (ОХЧР) 52%, а МОБ-негативность была достигнута у 26% больных. Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) составила 8,8 месяцев. Было отмечен дозо-зависимый характер с максимальными показателями ответа в группе больных, получивших максимальную терапевтическую дозу продукта (450×10⁶ CAR–T лимфоцитов). ЧОО в данной группе составила 81%, ПР 39%, а медиана БПВ – 12,1 месяцев. Частота гематологических осложнений 3-4 степени была высокой; тяжелая нейтропения была зарегистрирована у 89%, тромбоцитопения у 52%, анемия у 60% больных. Синдром выброса цитокинов (СВЦ) отмечался у 84%, а нейротоксичность у 18% больных. Тем не менее, подобные осложнения 3-4 степени регистрировались лишь в 5% и 3%, соответственно.

     Другой CAR–T продукт, силта-сел в сопоставимой группе пациентов продемонстрировал еще более убедительные результаты. В исследовании 1b/2 фазы CARTITUDE-1, включавших 113 пациентов, медиана времени наблюдения после трансфузии цилта-села составила 12,4 месяцев. Медиана возраста была 61 год (диапазон 43-78 лет), 24% пациентов имели высокий цитогенетический риск. Медиана линий терапии составила 6 (диапазон 3-18), у 89% пациентов отмечалась тройная-рефрактерность, у 42% пента-рефрактерность. ЧОО составила 97,9%, при этом частота строгого ПО – 82,5%, а ОХЧР – 12,5%. МОБ-негативный статус был достигнут у 91,8% пациентов. БПВ и общая выживаемость (ОВ) в течение 12 месяцев составили 77% и 89%, соответственно. При обновлении данных на сроке наблюдения в 27 месяцев показатели составили 55% и 70%, соответственно. Частота гематологических осложнений 3-4 степени была высокой; тяжелая нейтропения была зарегистрирована у 95%, тромбоцитопения у 61%, анемия у 68% больных. Синдром выброса цитокинов (СВЦ) отмечался у 95%, а нейротоксичность у 21% больных. Тем не менее, как и в исследовании KarMMa подобные осложнения 3-4 степени регистрировались лишь в 4% и 9%, соответственно.

     Немаловажным нюансом при проведении данных исследований являлось выполнение трансфузии CAR–T лимфоцитов не всем включенным в исследование пациентам. В частности, 9% пациентов в исследовании KarMMa и 14% в исследовании CARTITUDE-1, которым по различным причинам не была проведена трансфузия CAR–T, не были включены в анализ эффективности. К тому же, эти исследования имели четко регламентированные критерии включения, а потому остается неизвестным количество пациентов, которым CAR–T терапия не была проведена по причине наличия критериев исключения. В этой связи эффективность данных препаратов в реальной клинической практике, несмотря на высокую эффективность в ходе регистрационных исследований, оставалась неопределенной. На этот вопрос был получен ответ в ходе анализа многоцентрового пострегистрационного исследования, включавшего 108 пациентов с рецидивом/рефрактерной ММ, которым была проведена терапия иде-селом. ЧОО составила 84%, включая 42% ПО, а медиана БПВ составила 8,5 месяцев. Следует отметить, что 75% пациентов в данном исследовании по различным причинам не были бы включены в регистрационное исследование KarMMa, а СВЦ и нейротоксичность 3-4 степени была документирована у 3% и 6%, соответственно.

     Таким образом, анти-BCMA CAR–T терапия является высокоэффективным методом терапии рецидивов и/или рефрактерных форм ММ, а зарегистрированные FDA коммерческие продукты демонстрируют высокую эффективность в том числе в реальной клинической практике. Несмотря на более высокую относительную эффективность цилта-села, делать выводы о наиболее эффективном коммерческом анти-BCMA CAR–T продукте при отсутствии прямого сравнения между ними преждевременно. В настоящий момент проводится большое количество исследований по применению анти-BCMA CAR–T продуктов на более ранних этапах терапии ММ, демонстрирующие при предварительном анализе высокую эффективность данного метода.

Список литературы:

1. Munshi NC, Anderson LD, Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021;384(8):705–716.

2. Berdeja JG, Madduri D, Usmani SZ, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. Lancet. 2021;398(10297):314–324.

3. Hansen DK, Sidana S, Peres L, et al. Idecabtagene vicleucel (Ide-cel) chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): real-world experience. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8042.

Автор материала: Ахмедов Мобил Илгарович, к.м.н., ст.н.с. группы высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга МНИОИ им. П.А. Герцена филиала ФГБУ НМИЦ Радиологии, доцент кафедры онкологии и онкохирургии МГМСУ им. А.И. Евдокимова