Основные осложнения, связанные с CAR-T клеточной терапией
Несмотря на глобальный успех терапии лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами (CAR–T), ее применение связано с серьезными осложнениями, такими как синдром выброса цитокинов (СВЦ), нейротоксичность, ассоциированная с иммунными эффекторными клетками, цитопении, инфекции, синдрома распада опухоли, анафилаксия и прочими.
Иммуноопосредованные осложнения
От половины до 100% пациентов, получавших терапию CAR–T, испытывали по данным разных исследований хотя бы один эпизод СВЦ, причем частота СВЦ 3-4 степени варьирует от 0% до 46%, а частота фатальных случаев 0%-9,1%. Синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками регистрируется реже СВЦ с частотой 3%-64%, при этом до половины всех пациентов могут перенести тяжелую нейротоксичность. Медианой времени возникновения СВЦ является 2 день после трансфузии CAR–T, а патогенез СВЦ связывают с продукцией провоспалительных цитокинов при атаке опухолевых клеток CAR–T лимфоцитами с последующим потенцированием иммунного ответа и выбросом IL-6 эндотелием. Медианой времени возникновения нейротоксичности считают 5 день после трансфузии, а патогенез развития данного осложнения связывают с проникновением CAR-T через гематоэнцефалический барьер.
Спектр клинических проявлений этих осложнений разнообразен. При СВЦ начальные проявления в виде гипертермии, слабости, миалгии и артралгии могут смениться более серьезными в виде тахикардии, гипотензии, требующей назначения вазопрессоров и/или наблюдения в отделении интенсивной терапии, тахипноэ и гипоксии. В конечном счете, может развиться коагулопатия, дыхательная недостаточность, шок и полиорганная недостаточность. Наиболее характерными признаками нейротоксичности являются головные боли, нарушение внимания и сознания, галлюцинации, тремор, афазии, энцефалопатии и судороги.
Терапия иммуноопосредованных осложнений базируется на степени выраженности клинических проявлений согласно консенсусными рекомендациям. Агрессивная сопроводительная терапия, включая интенсивную терапию, является залогом успеха терапии СВЦ, включая раннюю терапию гипотензивных состояний, гипоксии и конкурирующих инфекционных осложнений. Блокада IL-6 рецептора тоцилизумабом по-прежнему является ключевым элементом терапии СВЦ. Применение глюкокортикостероидов ввиду возможного снижения эффективности CAR–T должно быть ограничено. Оптимальным является их применение при нейротоксичности и при СВЦ в случае отсутствия эффекта после 2 доз тоцилизумаба. При неэффективности проводимых методов терапии возможно применение ингибитора IL-6 силтуксимаба или блокатора IL-1 рецептора анакинры.
Другие осложнения
Частота развития цитопений после CAR–T терапии составляет 20-40%, а их продолжительность может перевалить за 30 день после трансфузии CAR–T. Зачастую цитопении разрешаются со временем самостоятельно. Медиана длительности нейтропении после трансфузии CAR–T обычно составляет 9-10 дней. У пациентов с пролонгированной цитопенией рекомендовано выполнение пункции костного мозга для исключения вторичных процессов. Поддержание уровня гемоглобина и тромбоцитов осуществляется путем заместительной гемокомпонентной терапии, нейтрофилов – путем стимуляции G–CSF.
Протокол терапии и профилактики инфекционных осложнений напоминает таковой у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток. При развитии фебрильной нейтропении рекомендовано проведение забора крови на микробиологического исследование с одновременным назначением внутривенных антибиотиков широкого спектра (цефалоспорины с антисинегнойной активностью). Профилактика инфекций включает назначение ацикловира или валацикловира для предупреждения развития реактивации герпес-вирусных инфекций и ко-тримоксазола для профилактики пневмоцистной пневмонии. Противогрибковая профилактика назначается пациентам, находящимся в длительном периоде агранулоцитоза (более 14 дней), или пациентам, которым проводится иммуносупрессивная терапия развившихся осложнений.
Терапия синдрома распада опухоли также стандартна и включает гипергидратацию и использование препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты (аллопуринол, разбуриказа).
Гипогаммаглобулиенмия требует длительного и тщательного мониторинга у пациентов после CAR–T терапии. В-клеточная аплазия может наблюдаться до пяти лет после проведенной терапии, особенно при использовании продуктов с костимуляторной молекулой 4-1BB. Согласно рекомендациям, заместительная терапия внутривенными формами человеческого иммуноглобулина рекомендована пациентам с уровнем IgG < 400 мг/дл или у пациентов с частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями.
Список литературы:
-
Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, Maus MV, Park JH, Mead E, Pavletic S, Go WY, Eldjerou L, Gardner RA, Frey N, Curran KJ, Peggs K, Pasquini M, DiPersio JF, van den Brink MRM, Komanduri KV, Grupp SA, Neelapu SS. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Apr;25(4):625-638. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758. Epub 2018 Dec 25. PMID: 30592986.
-
Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W, Gutierrez C, Locke FL, Komanduri KV, Lin Y, Jain N, Daver N, Westin J, Gulbis AM, Loghin ME, de Groot JF, Adkins S, Davis SE, Rezvani K, Hwu P, Shpall EJ. Chimeric antigen receptor T-cell therapy – assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148. Epub 2017 Sep 19. PMID: 28925994; PMCID: PMC6733403.
-
Shaikh S, Shaikh H. CART Cell Therapy Toxicity. [Updated 2023 Apr 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK592426/
Автор материала: Ахмедов Мобил Илгарович, к.м.н., ст.н.с. группы высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга МНИОИ им. П.А. Герцена филиала ФГБУ НМИЦ Радиологии, доцент кафедры онкологии и онкохирургии МГМСУ им. А.И. Евдокимова